从颅颌面骨与外周骨成骨方式的差异研究BRONJ的发病机制

Bisphosphonate(BPs) have been used routinely to manage skeletal complications of osteoporosis, malignant tumor osseous metastasis and Paget's disease.However,a growing number of patients on long-term bisphosphonate therapy develop a devastating disease named bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw(BRONJ).The pathogenesis of BRONJ remains unknown. Even worth, no effective treatment is available. In previous studies,we have established a mouse model of BONJ-like disease,and showed that the morbidity of necrotic bone and impaired soft tissue healing in cranio-maxillofacial bones is obviously higher than that in periphery bones. Analysis of the difference between jaw and ilium BMSCs mRNA expression in different concentration of BPs by gene expression profile chip,and we selected two key signaling pathways.Different BMSCs influence on BRONJ occurrence and treatment has not been reported, so this project aims to investigate the pathogenesis of BRONJ on molecular level, by comparing different osteogenesis mode between periphery and cranio-maxillofacial bones; observing the key factor expression from RANKL/RANK/OPG, Wnt pathways and BMPs, FGFs signal system;as well as detecting the progression of osteonecrosis after two sources of BMSCs transplantation and administration of RANKL/RANK/OPG, Wnt signal ways drugs. Hopefully,this project will help elucidate the pathophysiology of BRONJ,ultimately develop novel approaches for prevention and treatment of human BRONJ.

双膦酸盐（BPs）作为治疗骨质疏松、恶性肿瘤骨转移等一线药物被广泛应用，其长期使用可引起严重的副作用- - 双膦酸盐相关颌骨骨坏死（BRONJ），但致病机制至今不明，亦无有效的针对性治疗方法。本项目组前期已成功构建了小鼠BRONJ模型，实验发现BPs诱发颌骨骨坏死比例明显较髂骨高，并通过全基因表达谱芯片分析了颌骨、髂骨BMSCs在不同BPs浓度影响下的mRNA表达谱差异，筛选出BPs影响两种来源BMSCs分化差异的关键信号通路。而不同来源的BMSCs对于BRONJ发生的影响以及治疗尚未见报道，所以本项目拟从颅颌面骨与外周骨成骨方式的差异研究BRONJ的发病机制，同时从RANKL/RANK/OPG、Wnt通路以及软骨内成骨BMPs、FGFs信号调控系统分析关键因子表达差异，采用调控Wnt、RANKL/RANK/OPG通路的药物，研究其发病的分子机制，并进一步探寻有针对性的治疗方法。

双膦酸盐（Bisphosphonates, BPs）具有抑制骨吸收作用，是治疗骨质疏松症、恶性肿瘤引起的高钙血症和骨转移及Paget骨病等疾病的一线药物，有非常好的疗效。随着其在临床的广泛应用（我国骨质疏松患者已超过9000万），其长期使用可引起严重的副作用——双膦酸盐相关颌骨骨坏死（BRONJ），但致病机制至今不明，亦无有效的针对性治疗方法。面临BRONJ威胁的人群逐年增加，所以研究BRONJ的发病机制甚为重要。. 本项目在前期研究的基础上成功构建了小鼠、大鼠BRONJ模型，分析口腔环境对BRONJ发病的影响，检测不同骨组织中BPs浓度分布差异对BRONJ发病的影响，从而研究颅颌面骨和外周骨成骨方式不同对BRONJ发病的影响；分离培养颅颌面骨及外周骨中BMSCs，研究不同浓度BPs对其增殖以及成骨和成软骨分化潜能的影响。将颅颌面骨、外周骨来源的BMSCs通过组织工程支架方式分别移植入BRONJ大鼠模型创口内，比较不同来源的BMSCs对BRONJ病程发展的影响，研究BMSCs对BRONJ的治疗效果；从成骨关键通路RANKL/ RANK/OPG通路、Wnt通路以及软骨内成骨BMPs信号调控系统、FGFs信号调控系统分析关键因子的表达差异，研究BRONJ发病的分子机制；最后比较调控Wnt 通路以及 RANKL/ RANK/OPG通路药物对BRONJ病程发展的影响，分析了有针对性的治疗方法。. 研究结果对于解除BRONJ患者的痛苦，提高BPs使用安全性，促进新药物的研发等方面有着重要的理论意义和巨大的临床应用价值。已在国内外学术刊物上正式发表论文12篇，其中SCI收录论文8篇。在国际、国内学术会议上发表研究论文6篇（其中国际会议2篇，国内全国会议4篇）。培养博士研究生、硕士研究生4人。