抗肿瘤天然产物那可丁(Noscapine)的全合成与结构改造

The goal of this research program is to develop new efficient synthetic strategies for total synthesis of natural alkaloid noscapine and its derivatives as new anticancer agents. With the excellent oral bioavailability, favorable physicochemical properties and low toxicity of the well-known antitussive drug, noscapine represents a particularly attractive lead compound for the anti-cancer drug discovery. However, very limited progress was made for chemical modification of noscapine due to the insufficiency of existing methodologies that allow for the facile and enantio-selective synthesis of noscapine and structurally diverse derivatives. Toward this end, this research program proposes to develop a novel efficient total synthesis route for chiral noscapine from readily available isoquinolines. Two new key reactions of the isoquinoline based coupling and catalytic asymmetric dynamic kinetic resolution hydrogenation processes will be developed. The preparative power of the synthetic strategy is further demonstrated by its capacity of facilely creating a wide array of new structurally diverse derivatives of noscapine. It is expected that more potent and druglike compounds will be produced from the biological studies. Therefore, the research by emphasizing scientific innovation will have broad and fundamental impact on synthetic and medicinal chemistry and human health, an important aspect in China for seeking cost-effective and safe therapies for the treatment of the devastating disease.

本课题致力于研发新颖实用的不对称全合成策略，以高效合成具有抗肿瘤活性的天然生物碱那可丁及其衍生物，开展构效关系研究，寻找活性高、成药性好的化合物。选择非处方止咳药那可丁作为我们的研究出发点，在于其优良的理化性能，对人体安全有效，没有明显的毒副作用，作为老药展现出的抗肿瘤活性。但是那可丁本身只具有中等抗肿瘤活性，要成为临床上有用的药物，必须进行结构改造。缺乏高效的合成技术严重制约了那可丁结构改造的进程。因此，本研究旨在以简单易得的异喹啉为原料，研发新型的自由基偶联反应及不对称动力学拆分的氢化反应，发展简洁通用的那可丁不对称合成新路线。以该路线为依托，通过骨架跃迁和位点修饰，对那可丁进行结构改造，研究构效关系，寻找高活性抗肿瘤分子，优化药代动力学性质，发现能进入临床前评价的新化学实体。因此，本课题的成功实现，为发展廉价，高效，安全的的抗肿瘤药物提供科学物质基础，具有重要的理论和现实意义。

天然产物那可丁全合成既定策略的核心是缺电子含氮芳杂环碳氢官能团化反应。然而缺电属性和潜在的配位效应，严重制约了这类芳杂环与亲电取代和过渡金属催化等常用芳杂环碳氢官能团化反应的兼容性，往往需要相对苛刻的条件，以使反应顺利进行。因此，以那可丁全合成为契机，本项目首先开展了自由基交叉去氢偶联型缺电子含氮芳杂环碳氢官能团化反应研究，取得了以下成果：1、通过创新弱相互作用辅助氢原子转移技术，有效提高了反应效率，实现了无金属条件下复杂环醚与缺电子含氮芳杂环有效偶联和那可丁全合成关键中间体核心结构Cα-芳杂基环醚的高效构建；2、融合可见光催化，将该技术扩展至碳-硅键构建之中，实现了挑战性缺电子含氮芳杂环的碳氢硅化，为三烷基芳杂基硅烷药效结构合成提供了简洁高效的反应工具。然而将该技术应用于那可丁全合成遇到了极大的困难，使相关研究陷入困境。有鉴于此，我们调整了研究目标，利用那可丁价廉易得，来源广泛的优势，开展了基于半合成路线的那可丁结构改造，合成了一系列9′位硒代那可丁衍生物。研究表明，这类化合物可通过诱导分化的方式，有效抑制急性髓系白血病细胞恶性增殖，对正常细胞并未表现出明显的毒性，极具新药开发前景。以上研究成果连续发表Chemical Science论文2篇(IF > 9)，申请中国专利一项(201910387757)，培养博士研究生2人，硕士研究生3人。受益于青年基金的资助，申请人初步建立了新型自由基反应开发及其在药物化学中的应用和天然产物结构改造与抗肿瘤活性研究两个极具特色的研究方向，为进一步开展更为原创和前沿的研究奠定了基础。