靶向NF-κB和TGF-β修饰的树突状细胞诱导哮喘Th2免疫耐受的研究

哮喘是树突状细胞（DC）介导的以Th2优势免疫为特征的气道炎症性疾病。靶向DC核因子κB（NF-κB）经典途径缘于旁路途径激活而无致耐受性。申请者已制备一种新型致耐受DC （tol-DC），即IκBα突变体靶向抑制NF-κB经典途径、TGF-β2抑制可能存在的NF-κB旁路途径并负载抗原的鼠源化DC。内皮穿越模型是迄今唯一模拟单核细胞迁移分化为DC的体外诱导体系。申请者将在建立哮喘血清单核细胞内皮穿越模型基础上，研究tol-DC的迁移、分化和功能，以及tol-DC对Th0（CD4+CD45RA+）向Th1/Th2亚群极化、诱导记忆Th2（CD4+CD45RO+）细胞免疫耐受的作用及机制；研究新型tol-DC免疫过继诱导抗原特异性Th2免疫耐受的作用及其与CD4+CD25+调节性T细胞的关系；研究蟑螂特有抗原成分Per a的致敏机制，为将来应用人源化DC免疫耐受治疗哮喘提供新的思路和策略。

哮喘是树突状细胞（DC）介导的以Th2优势免疫为特征的气道炎症性疾病。免疫耐受治疗只影响不需要的免疫应答，而不涉及机体保护性免疫。靶向DC核因子κB（NF-κB）经典途径缘于旁路途径激活而无致耐受性。内皮穿越模型是迄今唯一模拟单核细胞迁移分化为DC的体外诱导体系。研究发现：（1）成功构建新型致耐受性树突状细胞（tol-DC），即IκBα突变体（IκBαM）选择性抑制NF-κB经典激活途径、TGF-β抑制潜在的NF-κB激活旁路的骨髓来源的树突状细胞（BMDC）；（2）新型tol-DC不仅抑制NF-κB经典途径，而且淋巴毒素β受体（LTβR）介导的旁路途径也受抑；（3）新型tol-DC免疫过继显著抑制过敏性哮喘小鼠气道炎症、气道高反应性和Th2免疫，上调CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）；（4）成功建立哮喘患者血清单核细胞内皮穿越模型，客观模拟了哮喘微环境下DC异常分化成熟；（5）德国小蠊粗提物（GCE）呈浓度依赖性上调人支气管上皮细胞（HBE-16）蛋白酶活化受体2（PAR-2）表达，TNF-α可协同刺激HBE-16细胞分泌IL-6、IL-8和血管内皮生长因子（VEGF）。在此基础上，研究了中药单体粉防己碱、汉黄芩素、三羟基二苯甲酮抗炎平喘作用，并开展了相关的临床转化研究。第一作者或通讯作者发表SCI论文2篇、中华杂志论文15篇，另有2篇高质量SCI论文待发表，授权国家发明专利1项，获得国家科技进步二等奖、江苏中医药科技一等奖、中国中西医结合学会科技三等奖。