lncRNA-Mirt1调控TGF-β1/Smad3对小鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用及分子机制研究

Myocardial ischemia and reperfusion are pathological conditions characterized by a lack of blood supply to the heart and subsequent restoration of perfusion together with reoxygenation. The reestablishment of blood flow in ischemic myocardial tissue has become one of the most viable therapeutic approaches for ischemic heart disease.However, the recovery of blood supply and reoxygenation are always related to the exacerbation of tissue injury and inflammatory responses, which are together called reperfusion injury. Early reports indicate that long non-coding RNAs (lncRNAs) participate in regulating the athophysiological processes of many diseases. However, the research of lncRNAs in I/R is still scarce. Here we characterize a long non-coding RNA Mirt1,which is significantly up-regulated in I/R. Our preliminary studies demonstrated that knockdown the expression of Mirt1improve the cardiac function and attenuated myocardial fibrosis, decrease the expression of TGF-β1/Smad3. however, the specific mechanisms remain to be further studied.In this study, we aim to investigate the role of Mirt1 in the progression of I/R,and elaborate the molecular mechanisms. This project may provide more experimentalevidence in treatment of Myocardial ischemia-reperfusion injury.

心肌缺血-再灌注 (Myocardial ischemia and reperfusion, I/R)是心脏缺乏血液供应，随后恢复血液供应并复氧的一种病理过程。缺血心肌组织血流重建已成为缺血性心脏病最有效的治疗方法之一。然而我们发现，在对心脏再灌注治疗后，组织损伤及炎症反应加重，我们称之为再灌注损伤。早期研究发现，长链非编码RNA（lncRNA）参与调控众多疾病的病理生理过程，然而，lncRNA在I/R中作用的研究仍然非常少。我们的初步研究发现，lncRNA- MIRT1在小鼠I/R模型的心脏组织中表达水平明显上升。敲低MIRT1可改善了小鼠缺血再灌注损伤后的心功能以及减少心肌纤维化，而TGF-β1/Smad3通路表达明显降低。其具体调控机制有待我们进一步研究。本研究旨在明确MIRT1在I/R中的作用，并进一步探索其分子机制，为心肌缺血再灌注损伤的临床治疗提供一定的实验基础和理论依据。

急性心肌梗死（AMI）是一种严重危害人类健康的心血管事件，有着高的发病率和死亡率，AMI发作后及时的再灌注治疗可以恢复血流，挽救存活心肌，减少心肌梗死面积，并保持左心室（LV）收缩功能。然而，心肌再灌注过程会进一步加重缺血心肌损伤，导致心肌缺血再灌注损伤（MIRI）。保护心脏免受MIRI的有害影响对医生来说是一项治疗挑战。因此，阐明MIRI的关键机制将大大有助于开发AMI的有效治疗方法。近来研究表明的长非编码RNA（LncRNA）与调节MIRI进展相关的分子通路的关键相互作用，并可能作为新的治疗靶点。LncRNA是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA。LncRNA可以在多个水平上调节基因表达，包括表观遗传、转录和转录后过程的调节。本项目的研究证实，在MIRI疾病进展过程中，心脏成纤维细胞中的长链非编码RNA-Mirt1表达升高。敲低Mirt1能够使mir-24表达升高，抑制胶原的表达，抑制心肌重构，从而提升心脏功能。分子机制中我们可以看出，敲低Mirt1是通过Mir-24影响TGF-β1/smad3信号通路活性从而发挥抑制心肌重构相关作用。本研究对解读MIRI疾病的发病机理、寻找新的治疗策略和靶点以及研发新型药物提供了一定的理论支持。