复杂纳米颗粒与仿生物膜相互作用的物理机理

As a frontier of the life sciences, transport of biocompatible nanoparticles across cell membrane through the energy-dependent and energy-independent pathways has attracted increasing attentions in biomedical engineering and live cell researches. One prevailing problem in these studies is the wide variety and high complexity of the cells and culture mediums, which makes the understanding of experimental phenomena difficult and incomprehensive. Based on the experimental model lipid membrane systems, we are going to use the nanoparticle-membrane interaction as a key to investigate the energy-independent transmembrane transport behavior. Specifically, following problems will be resolved: 1) the distribution of nanoparticle on the biomimetic multi-component membrane; 2) the GUV, SUV morphology change dynamics arose from nanoparticle; 3) the lateral diffusion property of membrane-attached nanoparticle and the lipid connected; 4) the adsorption kinetics and endocytosis pathway of nanoparticle with ligands (liposome and cell experiments). Nanoparticles with proved biomedical potential, including the soft/hard positively charged nanoparticles, patterned/random-decorating amphiphilic nanoparticles, and multiple-recognition-site nanoparticles will be adopted. Our study will deepen the understanding of the transmembrane transport mechanism, toxicity origin of nanoparticles. Guidelines to synthesize safe, effective nanoparticle-based drug carrier will also be gained.

生物相容的纳米颗粒的非能量和能量输运途径是生命科学的前沿热点问题。相关新纳米材料合成和细胞层面研究逐年递增。由于细胞种类多样性和细胞环境复杂性，尚存在一些不一致的结论和无法解释的现象。如何全面系统地理解纳米颗粒-膜相互作用与纳米颗粒非能量输运的关联是研究这一热点问题的关键。在此，我们基于仿生物膜模型，选择带正电纳米颗粒（软、硬）、双亲性纳米颗粒（有序、无序表面形貌）和具有多价识别功能团的仿病毒纳米颗粒（低价、多价识别），从实验的角度，结合理论和模拟，研究1）纳米颗粒在仿生物功能膜上分布；2）纳米颗粒引起GUV或SUV形变的动力学过程；3）单个纳米颗粒和单个磷脂在SLB和GUV的运动速度和运动模式；4）结合真实细胞，理解配体修饰纳米颗粒的吸附行为和内吞的途径。通过该课题研究工作的实施和任务的完成，加深对纳米颗粒跨膜输运、生物毒性成因的理解，为指导合成安全、高效的纳米载药体系提供科学依据。

本项目从实验和理论角度研究了复杂纳米颗粒与生物膜作用的物理机制。首先，发现静电排斥的阴离子性颗粒与细胞膜结合的“类电荷吸引”效应，粒子以棱角区域接近膜，并诱导带电组分的再分布。报道了与粒子修饰链构象相关的熵变诱导的旋转，用于引导其在生物膜表面的取向和内吞。研究了粒子的双配体图案化、长度匹配等对膜完全及受挫包裹的影响，给出了双面神微粒的载药优势。考察了肿瘤和正常细胞对聚合物-纳米粒子复合体系的结合差异，优化了高分子类型、密度及配体类型的选择。比较了亲水和双性离子型聚合物修饰对粒子选择性内吞的影响，寻找抗蛋白吸附和细胞靶向要求间的平衡。发现聚合物胶束实现渗透、融合及包裹进入细胞膜由配体作用、疏水性、带电性等因素决定。利用超声冲击波和纳米空泡实现药物的穿膜输运。探索了媒介环境电解质条件对内吞的影响，深化了水合作用和离子吸附效应的理解。研究了静电吸引条件下，克服膜融合势垒的条件。构筑了仿中性粒细胞粒子用于炎症治疗。同时，我们借助温度梯度与激光辐照，调控了细胞膜的再组装行为，包括形成内吞外泌相关的微管、囊泡结构等。分析了渗透作用及氧化石墨烯转变气体释放在其中的作用。利用磁性颗粒在磁场下的排布，调控了细胞的取向和运动。最后，根据国内外研究的最新进展，探索了响应型聚合物、活性粒子的组装结构与机理。研究结果将为纳米粒子及其组装体在生物医学等领域的深入应用提供新的启示和指导。