miR-29a影响骨骼肌胰岛素敏感性的分子机制

Reduced insulin sensitivity is the pathological basis of intrauterine growth retardation (IUGR) which is susceptible to metabolic syndrome in adulthood. We found miR-29a expessed highly in skeletal muscle from IUGR offspring by microarray technology; miR-29a overexpression reduced insulin sensitivity of C2C12 cells; it was tested and confirmed that PPARδ is the target gene of miR-29a by bioinformatics and luciferase reporter gene analysis. Since PPARδ plays an important role in the regulation of lipid metabolism in skeletal muscle, we speculate that miR-29a may affect insulin sensitivity through regulation of PPARδ and lipid metabolism. In this study: To observe the role of miR-29a in IUGR rats; To analyse the molecular mechanisms of miR-29a affected insulin sensitivity in skeletal muscle through gene overexpression and miRNA sponge technology at celluar level. This study is an innovative research. It would provide new clues for the prevention and treatment of metabolic syndrome related to IUGR and render potential intervention targets.

胰岛素敏感性降低是宫内发育迟缓（IUGR）成年后易患代谢综合征的病理基础。miR-29a是我们采用芯片技术筛选到的一条高表达于IUGR仔鼠骨骼肌中、功能未知的miRNA。前期发现：miR-29a过表达可降低C2C12肌细胞的胰岛素敏感性；生物信息学预测及荧光素酶报告基因技术证实PPARδ是其靶基因；且PPARδ基因在骨骼肌脂代谢调节中发挥着重要作用，提示miR-29a可能通过调控PPARδ、脂代谢而影响胰岛素的敏感性。本研究拟：利用IUGR大鼠模型在体观察miR-29a与IUGR大鼠胰岛素抵抗之间的关系；以PPARδ、脂代谢为切入点，采用基因过表达及miRNA海绵技术，在细胞水平深入分析miR-29a影响骨骼肌胰岛素敏感性的分子机制。本研究有源头创新性，可为IUGR相关代谢综合征的防治提供新线索和潜在的干预靶标。

胰岛素敏感性降低是宫内发育迟缓儿（IUGR）成年后易患代谢综合征的病理基础。miR-29a是我们采用芯片技术筛选到的一条高表达于IUGR仔鼠骨骼肌中、功能未知的miRNA。我们前期发现：miR-29a过表达可降低C2C12肌细胞的胰岛素敏感性；生物信息学预测及荧光素酶报告基因技术亦证实PPARδ是其靶基因。随后本课题组利用不同造模方式制备的IUGR大鼠模型中均发现miR-29a高表达，且miR-29a表达量与IUGR大鼠胰岛素抵抗水平呈正相关，在动物模型上明确了miR-29a在IUGR胰岛素抵抗中发挥重要作用。我们进一步研究发现，一方面，过表达miR-29a可明显抑制骨骼肌细胞葡萄糖转运、ATP合成以及脂代谢紊乱进而导致胰岛素敏感性的降低，其中PDK4、UCP3、FATP2以及PGC-1α在脂代谢紊乱过程中发挥重要作用；另一方面，miR-29a功能抑制可通过增加葡萄糖转运和纠正脂代谢紊乱，进而明显改善棕榈酸（PA）诱导的骨骼肌细胞胰岛素抵抗状态。进一步利用PPARδ特异性的激动剂（GW501516）观察对miR-29a表达的影响，探讨miR-29a和PPARδ在骨骼肌胰岛素抵抗过程中的相互作用机制，我们结果发现miR-29a表达在任何时间点都不受GW501516调控，进一步论证了miR-29a调节胰岛素敏感性和脂代谢的PPARδ机制。以上结果提示miR-29a通过调控PPARδ、脂代谢而影响骨骼肌胰岛素的敏感性，本研究为IUGR相关代谢综合征的防治提供新线索和潜在的干预靶标。发表论文3篇，包括SCI收录论文1篇，国内核心期刊论著2篇，参加学术交流2次，协助培养研究生1人和进修生1人。