选择性抑制STAT3通路促进白色脂肪细胞褐色化的抗肥胖症候选药物发现及调控机制研究

Studies have shown promoting the browning of white adipocytes can enhance the body's energy consumption and alleviate the symptoms of obesity and related metabolic diseases. The JAK/STAT pathway is closely related to the formation and functions of adipocytes and can regulate the browning of white adipocytes. However, the molecular mechanism by which the JAK/STAT pathway regulates the browning of white adipocytes is unclear; besides, promoting the browning of white adipocytes by STAT modulators has not been reported. Our preliminary experiments showed that ML116, a selective STAT3 pathway inhibitor, can promote the browning of white fat cells. In the current study, we will first design and synthesize a number of ML116 derivatives to identify the structure-activity relationship and discover a few lead compounds with better selectivity and activity. Secondly, we will identify the targets of ML116 in the browning process, revealing the molecular mechanism by which the STAT3 pathway promotes the browning of white adipocyte. Thirdly, we will further optimize the lead compounds on the basis of the above data to provide high-quality candidates for clinical research. This study will deepen our understanding of how STAT3 pathway regulates the cell fate of adipocytes, and provide novel therapeutic targets and effective candidates for treating obesity and related metabolic diseases.

研究表明促进白色脂肪细胞褐色化可以增强动物机体的能量消耗，缓解肥胖及相关代谢性疾病的症状。已知JAK/STAT通路与脂肪细胞的形成及功能密切相关，并且可以调控白色脂肪细胞褐色化。但是，JAK/STAT通路调控白色脂肪细胞褐色化的分子机制尚不清楚；而且利用STAT调节剂促进白色脂肪细胞褐色化也未见报道。本课题组前期实验表明STAT3通路选择性抑制剂ML116能促进白色脂肪细胞褐色化。本项目拟1）设计合成大量ML116的衍生物进行构效关系研究，发现选择性和活性更好的先导化合物；2）鉴定ML116在白色脂肪细胞褐色化过程中的确切靶点，揭示STAT3通路促进白色脂肪细胞褐色化的分子机制；3）在以上研究基础之上全方位优化先导化合物，为临床研究提供优质的候选分子。本研究将加深我们对STAT3通路调控脂肪细胞命运的理解，为肥胖及相关代谢性疾病提供新型药物靶标和安全有效的药物分子。

本项目以可定量研究白色脂肪细胞褐色化的体外、体内模型为研究体系，筛选调节白色脂肪细胞褐色化的活性化合物，明确活性化合物促进白色脂肪褐色化的分子机制，证明先导分子在肥胖症相关动物模型中安全有效，从而为临床研究提供潜在的候选药物分子。在项目执行期间，研究团队按照研究计划，建立Ucp1-荧光素酶敲入小鼠来源的白色脂肪细胞体外筛选体系，筛选定向构建的小分子文库，发现ML116、Linifanib、吴茱萸次碱（Rutaecarpine）等活性分子能显著增强白色脂肪细胞褐色化，设计合成衍生化合物进行构效关系研究，采用分子生物学和化学生物学技术研究化合物在白色脂肪细胞褐色化的作用靶点和分子机制，为肥胖及相关代谢性疾病提供新型药物靶标和优质候选药物分子。此外，在本项目的支持下，项目团队积极探索和发现治疗肥胖和糖尿病等代谢性疾病的新策略和新技术。例如，项目组合作发现了新型 RORγt反向激动剂，并证明其在自身免疫性疾病如1型糖尿病小鼠模型中有效；项目组合作筛选和建立功能性胰岛β细胞定向分化和扩增的技术体系，为利用细胞移植策略治疗糖尿病提供实验基础。总之，项目组执行研究计划，项目实施、成果产出、人才培养等各方面均顺利完成项目预定指标。