MCL-1蛋白调控线粒体自噬的功能和机制研究

Mitophagy is the major mitochondrial quality control process which maintains intracellular homeostasis through the interaction of mitochondria, autophagosome and lysosome. However, we know little about the mechanism of receptor-mediated mitophagy so far , and there is a lack of safe, efficient and precise mitophagy inducers. Recently we screened 1443 compounds by a cell-based and mt-keima tagged high throughput screening model, and we used a series of experiments including EM for verification, we identified UMI-77 as a mitophagy inducer finally. UMI-77 could free MCL-1 from the complexes, based on our previous results, we propose the hypothesis that MCL-1 is a novel receptor for mitophagy, and MCL-1 regulates the interaction of mitochondria, autophagosome and lysosome through its selective binding of LC3C. We plan to explore the detailed mechanism of MCL-1 regulating mitophagy, to identify the function of mitophagy impairing inflammation and related diseases, to offer UMI-77 as a safe, efficient and precise mitophagy inducers.

线粒体自噬通过线粒体和自噬体、溶酶体的相互作用调控细胞内环境稳定，是实现线粒体质量控制的主要途径。目前对受体蛋白调控线粒体自噬的机制知之甚少，同时也缺少能够安全、有效、精准诱导线粒体自噬的化合物。我们通过基于细胞的mt-Keima标记的高通量筛选模型筛选了1443个化合物，并利用电镜等实验验证发现，UMI-77能有效诱导线粒体自噬水平升高。UMI-77可以释放游离的MCL-1蛋白，基于前期实验结果，我们提出科学假说，MCL-1可能是新的线粒体自噬受体蛋白，通过和LC3C蛋白特异性结合调控线粒体和自噬体、溶酶体的相互作用。我们拟揭示MCL-1调控线粒体自噬的具体机制；拟阐述线粒体自噬对炎症和相关疾病的抑制功能；拟鉴定高效、安全、精准诱导线粒体自噬的工具小分子UMI-77。

阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease，以下简称AD）是一种常见的神经退行性疾病，也是世界上导致痴呆的主要原因，越来越多的证据提示，线粒体自噬（Mitophagy）在AD的发生、发展中起关键作用。线粒体自噬对线粒体质量控制至关重要，它通过溶酶体降解受损线粒体，促进健康线粒体再生，维持线粒体代谢稳定。然而，无论基础研究还是临床上都缺少安全有效、作用靶点和机制明确的线粒体自噬诱导剂。基于此，我们构建了高通量药物筛选模型，筛选了2024个FDA批准的药物或候选药物，鉴定了UMI-77是一种新的线粒体自噬诱导剂。在此基础上我们揭示了UMI-77诱导线粒体自噬的机制，鉴定MCL-1是新的线粒体自噬受体蛋白，调控破损线粒体和溶酶体相互作用。进一步研究发现，UMI-77具有治疗AD的潜在功能。我们的工作证明，诱导线粒体自噬是治疗AD的潜在有效策略。