MFB调控Th1/Th2平衡对OSF上皮异常增殖影响及机制研究

Oral Submucous Fibrosis (Oral Submucous Fibrosis, OSF) is a chronic disease can transform to abnormal epithelial proliferation, which can affect patients living and surviving quality. With the rapid expansion of areca-nut industry, number of OSF patients is increasing very fast. There is some progress in research on OSF abnormal epithelial proliferation all over the world, but the mechanism of malignant transformation and effective drug targets still not been found. Our previous studies showed that in the OSF tissue there is myofibroblasts (MFB), while the MFB promote cell proliferation, silent FAK gene can block this function of MFB. Hence, we propose a hypothesis that MFB in OSF can secret TGF - β1 to promote Treg differentiation mediated regulation of Th1 / Th2 balance in immune microenvironment, and then promote the abnormal proliferation of epithelial cells of OSF. This project will study MFB through secretion of TGF -β1 promote Treg regulating Th1 / Th2 balance of differentiation of OSF abnormal epithelial proliferation and the molecular regulation mechanism in vivo and in vitro; and silent FAK gene to inhibit MFB mediated OSF abnormal epithelial proliferation, lay a solid research foundation for the clinical prevention and therapy in the future.

口腔黏膜下纤维化（Oral Submucous Fibrosis,OSF）是一种可向上皮异常增殖转变的慢性疾病，影响了患者生活和生存质量。随着槟榔产业的扩张，OSF患者逐年增加。国内外多个研究团队在OSF上皮异常增殖转变方面的研究取得了一定的进展，但仍未发现明确的恶变机理和有效的药物靶点。本课题组研究证实OSF中存在肌成纤维细胞（myofibroblasts，MFB），而MFB可促进相关细胞增殖，沉默FAK基因阻断MFB分化可抑制其作用，提出假设：OSF中MFB通过分泌TGF-β1促进Treg分化来介导免疫微环境Th1/Th2平衡的调节，进而促进OSF上皮细胞的异常增殖。本项目拟在体内外研究MFB通过分泌TGF-β1促进Treg的分化来调节Th1/Th2平衡对OSF上皮异常增殖的影响及分子调控机制；通过沉默FAK抑制MFB介导的OSF上皮异常增殖，为临床预防及治疗奠定坚实的理论和实验基础。

背景：口腔黏膜下纤维化（Oral Submucous Fibrosis,OSF）是一种可向上皮异常增殖转变的慢性疾病，影响了患者生活和生存质量。随着槟榔产业的扩张，OSF患者逐年增加。咀嚼槟榔是导致OSF的最主要原因，槟榔碱作为槟榔中最主要的生物碱，在OSF发病过程中发挥着重要作用，然而其发病机制尚不明确，因此，揭示槟榔碱在其中的作用机制成为目前国内外学者的研究热点。增殖转变的慢性疾病，影响了患者生活和生存质量。随着槟榔产业的扩张，OSF患者逐年增加。国内外多个研究团队在OSF上皮异常增殖转变方面的研究取得了一定的进展，但仍未发现明确的恶变机理和有效的药物靶点。.研究内容：1.探讨槟榔碱抑制上皮细胞增殖的分子机制；2.探讨PA28γ及其相关分子在OSF发生发展中的表达规律及意义，阐明 PA28γ 在 OSF 发生发展中的作用机制。.重要结果：1.成功构建OSF小鼠模型；2.槟榔碱可以抑制HaCaT细胞中cyclin D1的蛋白合成，并将细胞周期阻滞于G1/S期；3.在HaCaT细胞中槟榔碱通过上调PHLPP2来抑制Akt/mTOR信号通路的活化从而抑制cyclin D1的蛋白合成和细胞增殖；4.槟榔碱对HaCaT细胞的增殖抑制作用与蛋白翻译通路异常密切相关；5.槟榔碱可以上调 PA28γ 及相关信号通路MEK1/ERK 的表达水平；6.槟榔碱是通过抑制 PA28γ 泛素化降解水平稳定并上调其蛋白稳定性；7.PA28γ 及 MEK1/ERK 信号通路，可能介导上皮 EMT 参与 OSF发生发展。.科学意义：1.探讨槟榔碱抑制上皮细胞增殖的分子机制；2.为 OSF 及其恶变寻求新的标志分子，更可为临床诊治新策略提供潜在理论支持.