生物节律周期决定和调控机制

Circadian behaviour is endogenous rhythms in physiology or behaviour with a period length near 24 hours in all genetically studied organisms. In most cases, these rhythms are generated by endogenous processes referred to as circadian oscillators. These oscillators provide temporal structure to an organism's physiological processes. Nearly all functions of the body show significant daily variations including arousal, cognition, learning, memory, motor performance and perception. This temporal variation obviously plays an important role in the body' homeostatic mechanisms and has a major impact on the physiological processes. Despite our current understanding of the mammalian clock mechanisms, little is known about how the different mammalian clock components work as a network. To gain insight into the mammalian clock network, we will use a genetic interaction screen to study the interactions between different clock genes using our clock gene mutant mouse resource. This approach is taken to discover potential clock gene interactions independent of the preconceived roles of these genes in the circadian feedback loops and to understand the clock functions of these genes in vivo. This sophisticated genetic interaction screens combining experimental and theoretical design efforts will provide new insights into the mechanisms of circadian control and its application.

生物钟又称昼夜节律，是指生命活动以近24小时为周期的内在周期性节律。生物钟的重要性是：首先它广泛存在于几乎所有的生物体内；其次是它几乎影响了生物体的所有的生命过程。应该说生物钟是包括人类在内的生物有机体的最基本调控机制之一，而生物钟失调会对生物的生存或者人的健康造成严重损害。但是人们对构成生物钟最基本的三大要素- - 周期、相位和振荡幅度如何决定以及生物钟的这些要素在适应机体复杂性发展过程中的调控机制等基本科学问题并不十分清楚。.本研究拟通过我们已经建成的生物钟突变小鼠资源库，进行genetic interaction筛选，从体外到整体水平深入研究生物钟形成反馈环的构成，并结合数学建模等多种手段提出新的生物钟周期构成原理，以期获得对生物钟形成机制和调控的新认识。并在此基础上，通过药物筛选以对生物钟模型进行验证，进而为今后的临床应用研究等提供科学和转化医学的支撑。

生物钟系统参与调控了生物体几乎全部的生长发育和新陈代谢过程，赋予生物对外界环境条件变化的预知性和适应性。生物节律最重要的参数是周期，振荡幅度与相位。该项目通过多种研究手段，解析哺乳动物昼夜节律产生的核心调控机制，以及对生理行为、代谢等多方面的影响。围绕着一个核心科学问题昼夜节律是如何维持精确的周期和稳定性，从而保障它对生理和行为适应昼夜环境的调节。以上述工作为核心，从三个层次拓展了昼夜节律形成的分子机制以及昼夜节律对生理稳态的影响。我们首先通过数学建模，在理论上发现昼夜节律的周期是由E-BOX和RORE组成的反馈环的协调而构成，两个环强度比例决定周期长短，而两个环间的连锁，保证了周期的稳定性；然后通过遗传筛选和药物扰动，找到了两个关键蛋白，一个是发现FBXL3能够同时影响两个环，从而最大限度的改变了周期的长短，另外一个是我们筛选到HDAC3蛋白，发现HDAC3直接作用在BMAL1蛋白而影响E-box的激活，从而严重影响了振荡的幅度，这些结果加深了我们对昼夜节律原理的理解，为昼夜节律的干预与调控提供了理论和分子靶点；最后，对昼夜节律重要基因缺失的小鼠中进行生理功能的研究，分析昼夜节律发生紊乱时，小鼠在维持生理和行为过程中的病理改变，为昼夜节律紊乱与疾病之间关系奠定了基础。除此之外，我们开启了对中国人群昼夜节律时型的研究。项目资助在PNAS，eLife，Cell Reports, NAR, JBC等国际期刊发表论文。培养博士及博后8名，主持了国际生物钟夏令营，亚洲生物钟论坛及组建了中国细胞生物学会生物节律分会，承办了国际小鼠表型分析联盟会议。引进小鼠突变干细胞资源库，加入的国际小鼠表型分析联盟，为系统性研究生物钟打下了厚实的基础。