HMGB1在肿瘤恶病质发生发展中的作用及机制

Large numbers of studies have confirmed that muscle wasting and atrophy risk survival rate of patients with cancer cachexia, as independent factors. Several molecular and cellular mechanisms have been proposed to contribute to the aetiology of cancer induced cachexia. Our previous studies have shown that high mobility group box (HMGB)1, released from necrotic tumor cell after chemotherapy, enhances the proliferation, migration and invasion of remnant tumor cells by activating MAPK, JAK/STAT pathway. On the other hand, HMGB1 expression varies at each stage of colorectal cancer, associating with the variation of free amino acids file (the increasing concentration of glutamine). To investigate the potential of the anti HMGB1 antibody relieving cancer cachexia in anti-tumor therapy, we intend to study the effect of HMGB1 on autophagy pathway of skeletal muscle besides the consumption and reuptake of free amino acid in cancer cachexia. This project aims to approve a novel mechanism of HMGB1 played in tumor cachexia and provide a new method and target for the treatment of cancer cachexia.

研究表明肿瘤恶病质患者体内肌蛋白储备下降，是其低生存率的独立危险因素。但肿瘤恶病质病因复杂，机制至今未明。课题组前期系列研究发现，化疗引起的肿瘤细胞坏死，导致肿瘤细胞核内炎症因子——HMGB1大量释放，后者通过与肿瘤细胞表面高表达的RAGE受体结合，进而激活MAPK及JAK/STAT通路，增强肿瘤增殖、迁移和侵袭力；另外，大肠癌患者血浆HMGB1浓度还与其病理分期成正相关，故推测：HMGB1是肿瘤恶病质防控的关键因子，阻遏其水平可望改善恶病质程度。项目拟研究HMGB1对骨骼肌自噬通路、血游离氨基酸的消耗和再摄取影响等，明确HMGB1在肿瘤恶病质发生发展中的作用及机制，并探讨抗HMGB1抗体可否作为有效缓解肿瘤恶病质的防治手段，项目可为治疗肿瘤恶病质提供新的思路和靶点。

癌症恶病质在所有阶段的癌症患者中发生率为40%，而在老年人和晚期癌症患者中其频率更高。癌症恶病质导致生活质量下降和身体功能损害，可能的决定因素包括癌症相关的炎症细胞因子，增加的氧化应激，增加的分解代谢和厌食症。2008年的恶病质共识会议中定义，“恶病质，是一种与潜在疾病相关的复杂代谢综合征，其特征是肌肉丢失且不伴有脂肪团丢失”。因此，伴随癌症恶病质的骨骼肌萎缩被认为是主要的致病因素，对癌症治疗(如化疗)的耐受性受损已被确定为恶病质患者生存率下降的可能原因之一。因此，癌症恶病质期间骨骼肌萎缩的治疗性抑制被认为是至关重要的。关于癌症恶病质的机制仍有几个悬而未决的问题，临床试验仍然滞后。因此，动物模型是研究恶病质的一个不可或缺的工具，同基因啮齿动物模型被认为可以引发合理的免疫和代谢反应，并有助于研究恶病质。因此我们建立了可明显诱导恶病质的同基因小鼠腹膜扩散模型，来检测对肿瘤引起的恶病质对骨骼肌和心肌细胞的影响，并且在寻找改善恶病质相关药物的进程中发现了联合使用月桂酸和葡萄糖对癌症恶病质进行饮食干预可能会改善癌症通过增强HMGB1的高表达引起的心肌损害，另外和本校凌珏老师的共同研究中证实了新型化合物CBHAc有良好的抑制晚期直肠癌肝脏转移的作用。此次恶病质模型的建立可以为今后的相关研究提供较好的研究工具，也为临床和基础研究打下一部分坚实基础，此外对于月桂酸和CBHAc在直肠癌晚期肝转移和恶病质状态下的的相关研究，进一步丰富了我们对于癌症晚期治疗和干预的认识。