高表达CXCL8的CD4+ T淋巴细胞对脑胶质瘤生长和侵袭的作用及机制研究

Chemokine C-X-C motif ligand 8 (CXCL8) is a poor prognosis marker for many tumors including glioma. Generally, tumor per se and mononuclear cells are the major sources for CXCL8. However, in our recent study, we found for the first time that human glioma infiltrating CD4+ T cells (temporarily named as Th8) express CXCL8 in a great amount, in addition to exhaustion surface marker such as PD-1 and Tim-3. Notably, the proportion and number of Th8 cell is negatively associated with the patient survival. Additionally, culture media from patient-derived glioma is able to induce Th8 cell generation in vitro. These findings implicate a critical role for glioma in co-opting T cell into a ‘helper’, beyond its inhibitory nature against T cell function. To testify this hypothesis, we aimed (1) to assess the function of Th8 in glioma by taking advantage of our established CXCL8 transgenic mice model; (2) to define the signaling cascades and transcriptional program that drives Th8 differentiation. Collectively, this project will offer us potential therapeutic implications in human glioma.

趋化因子CXCL8是包括脑胶质瘤在内的许多肿瘤预后不良的指征性分子。通常认为，肿瘤中CXCL8主要来源于癌细胞和单核源细胞。然而，我们的临床研究首次发现人脑胶质瘤中CD4+ T细胞特异性高表达CXCL8（暂称为Th8）同时高表达耗竭分子PD-1和Tim-3。进一步研究发现，Th8的数量与患者生存期呈显著的负相关；肿瘤的体外培养上清能够诱导CD4+ T细胞向Th8细胞分化。以上结果提示，脑胶质瘤不仅抑制T细胞功能，而且还能进一步使其转分化成肿瘤的“帮凶”。为了验证这一假说，本课题拟开展如下研究：（1）利用本试验室成熟的CXCL8转基因小鼠模型进一步明确Th8在胶质瘤生长和侵袭中的作用；（2）探究胶质瘤细胞诱导Th8分化的关键分子，明确调控Th8分化的关键转录因子。本课题将为肿瘤微环境抑制和转分化T细胞提供新的理论认识，有望为胶质瘤的治疗提供新的靶点。

趋化因子CXCL8是包括脑胶质瘤在内的许多肿瘤预后不良的指征性分子。通常认为，肿瘤中CXCL8主要来源于癌细胞和单核源细胞。然而，我们的临床研究首次发现人脑胶质瘤中CD4+ T细胞特异性高表达CXCL8（暂称为Th8）同时高表达耗竭分子PD-1和Tim-3。进一步研究发现，Th8的数量与患者生存期呈显著的负相关；肿瘤的体外培养上清能够诱导CD4+ T细胞向Th8细胞分化。以上结果提示，脑胶质瘤不仅抑制T细胞功能，而且还能进一步使其转分化成肿瘤的“帮凶”。为了验证这一假说，本课题进行了如下研究：（1）利用本试验室成熟的CXCL8转基因小鼠模型进一步明确了Th8在胶质瘤生长和侵袭中的作用；（2）深入探究了胶质瘤细胞诱导Th8分化的关键分子，明确调控Th8分化的关键转录因子。本课题将为肿瘤微环境抑制和转分化T细胞提供新的理论认识，有望为胶质瘤的治疗提供新的靶点。