Caveolin-1调节人高转移肝癌细胞IGF-I受体生长通路介导抵抗失巢凋亡的研究。

胞膜陷窝蛋白caveolin-1（Cav-1）是IGF-IR信号调节的平台。我们前期一项国家自然基金项目发现人高转移肝癌细胞MHCC97H的Cav-1及磷酸化Cav-1（Y-14位点）表达均高于低转移Hep3B细胞，且MHCC97H细胞比Hep3B细胞更强地抵抗失巢凋亡。于是本课题提出Cav-1调节人高转移肝癌细胞IGF-I受体介导的生长通路和胞膜内吞抵抗失巢凋亡并促进转移的研究：1. MHCC97H细胞中Cav-1基因沉默后的失巢凋亡检测，失巢凋亡培养前后，IGF-I受体介导的生长通路中相关蛋白分子表达与活化，及Cav-1对IGF-IR胞膜内吞、蛋白转运的调节。2.Cav-1 Y14F（无激酶活性突变子）转染Cav-1受抑的MHCC97H细胞，对失巢凋亡抗性影响。3.体外侵袭性实验和裸鼠肝癌移植模型验证干预Cav-1表达对MHCC97H细胞高转移潜能的影响。

肝细胞癌在全球癌症中死亡率位居第三，其高死亡率主要归因于肿瘤转移。然而，肿瘤转移的分子机制尚未明确，因此有必要对此进行深入研究。失巢凋亡抵抗是肿瘤转移的先决条件。胞膜陷窝的主要组分Caveolin-1蛋白（CAV1）在内吞和信号转导过程中发挥关键作用，因此可能是抑制肝癌转移的潜在靶点。对CAV1在肝癌转移中的作用及其机制的研究也有助于明确肿瘤病因，为临床治疗提供依据。该项目的最终研究目的是明确CAV1在肝癌细胞失巢凋亡中的作用及机制，寻找新的治疗靶点。我们研究发现：1）肝癌转移的新机制——CAV1通过增加IGF-1R的表达，同时促进细胞表面胞膜陷窝形成而使IGF-1内化增加，进而调控IGF-I 受体介导的PI3K/Akt及RAF/MEK/ERK信号通路，使肝癌细胞能不依赖与细胞外基质粘附介导的生长通路持续存活并增殖，抵抗失巢凋亡；2）CAV1的14位酪氨酸位点对于肝细胞抵抗失巢凋亡起关键作用，能够作为靶点，抑制肝癌转移。