基于多巴胺D2和5-羟色胺2A受体的调节探讨青少年期应用氯氮平产生的疗效和耐药反应的神经生物学机制

Clozapine’s superior and unique effectiveness in the treatment of schizophrenia has been a hot topic of extensive research. In recent years, there has been a significant increase in clozapine use in adolescents with schizophrenia and other mental disorders. Adolescence is a critical period with rapid brain development and various neurotransmitter systems undergo maturational changes. However, mechanisms of action of clozapine remain unclear due to its affinity to various receptors. Preliminary studies on adolescent clozapine treatment suggest that exposure to clozapine during this period altered sensitivity of dopamine D2 and serotonin 2A receptors and induced drug tolerance after repeated treatment. However, research on the long-term effects and related neurobiological mechanisms of clozapine exposure on the brain development is lacking. The proposed project will investigate the behavioral characteristics and neurobiological mechanisms underlying clozapine and tolerance effect in adolescent rats. Phencyclidine treatment will be used to create an animal model of schizophrenia in which clozapine will be tested. We will focus on the dopamine D2 and serotonin 2A receptor systems and Akt-GSK3β signaling pathways by using behavior tests, intracranial microinjection and molecular biological techniques. Project outcomes are expected to improve the understanding of treatment effects of antipsychotic drugs, and to positively impact clinical practice involving pediatric patients with schizophrenia and to facilitate drug development.

氯氮平在精神分裂症治疗上优异而独特的疗效成为当今国内外研究的热点。然而，氯氮平靶点众多，分子靶标仍未阐明。而接受该药治疗的青少年患者日益增加，此时又是大脑发育和成熟的敏感阶段。前期研究表明：氯氮平虽改善了青少年患者的症状，却也改变了脑内多巴胺D2和5-羟色胺2A受体的敏感性，长期应用还导致了耐药产生。然而，关于氯氮平对青少年大脑-行为影响机制的研究仍鲜有报导。本项目旨在应用苯环己哌啶建立青年大鼠的精神分裂症模型，通过行为学测试、脑立体定位给药和分子生物学等手段，考察急、慢性应用氯氮平对动物模型行为影响与多巴胺D2和5-羟色胺2A受体的相关性及信号分子机制，同时进一步阐明氯氮平耐药产生与这两个受体脱敏调节的神经生物学机制。研究结果为深化对氯氮平药理机制的认识和研发理想的药物奠定基础，更为临床青少年合理用药和预防耐药产生提供新思路。

氯氮平在精神分裂症治疗上优异而独特的疗效成为当今国内外研究的热点。然而，氯氮平靶点众多，分子靶标仍未阐明。而接受该药治疗的青少年患者日益增加，此时又是大脑发育和成熟的敏感阶段。前期研究表明：氯氮平虽改善了青少年患者的症状，却也改变了脑内多巴胺D2受体和5-羟色胺2A受体的敏感性，长期应用还导致了耐药产生。然而，关于氯氮平对青少年大脑-行为影响机制的研究仍鲜有报导。本项目在应用苯环己哌啶建立青年大鼠的精神分裂症模型，通过行为学测试、脑立体定位给药和分子生物学等手段，考察急、慢性应用氯氮平对动物模型行为影响与多巴胺D2受体和5-羟色胺2A受体的相关的信号通路及氯氮平耐药产生的神经生物学机制。研究结果提示：急性应用氯氮平能时间依赖性得上调Akt来失活GSK3β，减少β-arrestin2与Akt的结合，直接或间接激活ERK1/2，从而导致5-羟色胺2A受体上调，对CLZ产生拮抗作用。在慢性应用氯氮平通过失活GSK3β激活dynamin-1，磷酸化的dynamin-1通过介导AP2、clathrin以及β-arrestin2蛋白复合体的形成,，从而介导了胞膜多巴胺D2受体的内吞；同时该复合体与ERK1/2结合，激活ERK1/2，上调5-羟色胺2A受体，从而对氯氮平产生拮抗作用。研究结果对临床使用抗精神分裂症药物CLZ疗效不佳或产生耐受的患者可能与该患者体内的5-羟色胺2A受体和多巴胺D2受体的表达差异相关，因此可以通过抗精神分裂症药物的不同药理机制来进行患者治疗药物的调整，改善患者对治疗药物的疗效作用，为临床青少年合理用药和预防耐药产生提供新思路。此外，也为深化对氯氮平药理机制的认识和研发理想的药物奠定基础。