lncRNA PCFL-miR-378途径调控心肌纤维化

Long non-coding RNAs (lncRNAs) are involved in pathophysiological process of cardiovascular diseases. Our preliminary study demonstrated that in ischemia-induced fibrotic hearts and angiotensin II (AngII) treated cardiac fibroblasts (CFs), the expression of lncRNA NONMMUT058096 (named pro-cardiac fibrotic lncRNA, PCFL) was significantly elevated. Knockdown of lncRNA PCFL inhibited collagen production and CFs proliferation induced by AngII, downregulated the fibrosis-related miR-378, and promoted the expression of growth factor receptor-bound protein 2 (GRB2). Based on these data, we speculate that lncRNA PCFL mediates cardiac fibrosis via targeting miR-378-GRB2 pathway. In this project, we will take advantage of molecular biology approaches to investigate whether lncRNA PCFL targets miR-378-GRB2 pathway to regulate cardiac fibrosis both in vitro and in vivo. This project would hopefully aid in exploring new mechanisms and therapeutic targets for cardiac fibrosis.

长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）参与多种心血管疾病的病理生理过程。我们前期研究发现：在纤维化心肌组织和血管紧张素II（AngII）处理的心肌成纤维细胞（CFs），lncRNA NONMMUT058096 （命名为 pro-cardiac fibrosis lncRNA，PCFL）表达显著上调；敲减lncRNA PCFL显著抑制AngII诱导的CFs胶原合成和增殖，下调纤维化相关miRNA miR-378 水平，促进生长因子受体结合蛋白2（GRB2）表达。因此我们假设： lncRNA PCFL靶向miR-378-GRB2通路调节心肌纤维化。本项目将运用离体、在体以及多种分子生物学手段探讨： lncRNA PCFL是否通过miR-378-GRB2调节心肌纤维化。本项目完成将加深和促进对心肌纤维化发生发展机制的理解和认识，为疾病的防治提供新靶点。

心肌纤维化发生于多种心血管疾病的病理进程，是心脏组织中胶原纤维过度增生的结果，可导致心室壁弹性下降，顺应性降低，僵硬程度升高，使心脏舒张收缩功能受损，最终可导致心力衰竭。长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）参与调节多种心血管疾病的发生发展。因此，探究长链非编码RNA在心肌纤维化进程中的作用十分重要。. 本研究针对lncRNA NONMMUT058096（命名为pro-cardiac fibrosis lncRNA，PCFL）在心肌纤维化中的调节作用进行探讨，采用心动超声、组织化学染色、蛋白免疫印迹、实时定量PCR等技术手段，通过心肌成纤维细胞和转基因小鼠，从组织、细胞到分子水平，对PCFL调节心肌纤维化的作用及机制进行检测。. 本研究发现，PCFL在纤维化心肌组织和转化生长诱导因子β1（TGF-β1）处理的心肌成纤维细胞中，表达显著上调。证实PCFL促进心肌成纤维细胞增殖及胶原合成，并加重心肌缺血造成的纤维化损伤。在细胞及小鼠体内降低PCFL水平，可有效抑制由TGF-β1或心肌缺血诱导的纤维化进程，提高心脏功能。进一步实验证实，PCFL通过吸附miR-378，促进GRB2蛋白表达，实现对纤维化的诱导作用。. 因此，本研究证实了PCFL的促心肌纤维化作用及其机制，为抗心肌纤维化治疗提供潜在靶点。