胰高血糖素样肽（GLP-1）以葡萄糖依赖的形式促进胰岛素分泌的神经内分泌机理

In vivo, Glucagon-like peptides (GLP-1) increases insulin secrection with glucose-dependent insulinotrophic effect (GDIE) manner, in which several intracellularactions in the pancreatic beta-cell are involved. The combination of GLP-1 to its receptor on beta-cell leads to the closing of the ATP-dependent potassium channel,and several cellular functions are affected: (1)calcium influx in response to action potentials; (2)release of calcium from intracellular stores; (3)and the readiness with which insulin storage granules are released. These effects are tightly linked to the glucose-dependent generation of ATP, meaning that GLP-1 augments insulin release only in the presence of hyperglycemia. The mechnisam of GDIE is unclear recently. Secretion of insulin and other glucose-regulation hormones also modulated by central nervous system,and GLP-1 is also an endogenous neuropeptide which is carrying on actions in the central nervous system (CNS). Our recent studies indicated that the central GLP-1 system is a regulator of the sympathetic outflow, in which the sympathetic motor neurons locating in the intermedialateral column (IML)in the spinal cord, and the CNS actions of GLP-1 are independent from peripheral actions of GLP-1 to lower blood glucose. The following question will be studied: on the glucose-dependent potentiation of insulin secretion, whether the central GLP-1 system is independent from isletic actions of GLP-1 in pancreas? Or these two mechanisms work together? In this study, the following hypothesis will be investigated: 1)Whether the central administration of GLP-1 could affect patterns of insulin/glucagon secretion during hyperglycemia? If so, whether central dysfunction of GLP-1 receptor by parmacological or genenetic methods could abolish this effect? 2) Whether central injection of GLP -1 could affect patterns of insulin/glucagon secretion during hypoglycemia. If so, whether central dysfunction of GLP-1 receptor could abolish this effect? 3) If CNS plays a role on the GDIE, which levels of CNS more critical for this mechanism? The purposr of this study is to further elucidate the neuroendocrinal mechanism of regulation on glucose homeostasis, which is ongoing challenge for new anti-diabetic drug discovery.

治疗糖尿病的新药GLP-1 类（胰高血糖素样肽）以葡萄糖浓度依赖的形式促进胰岛素分泌（GDIE），可能与低血糖时胰岛β细胞内的ADP/ATP比值失调，影响钙离子内流，继而影响胰岛素释放有关,但此机制不能解释GLP-1 作用机理的全部。由于胰岛素分泌是在神经内分泌系统的严格调控下，因而我们假设神经内分泌机制在GLP-1 的GDIE 机制中起着重要的作用。我们的初步研究发现位于脊髓侧角交感神经运动神经元通过交感神经密切调控低血糖时的胰岛素分泌。此研究中，我们将使用脑室内注射+胰岛素钳夹技术，以及GLP-1 受体转基因小鼠等模型，在高血糖，正常血糖和低血糖3 种状态下研究中枢神经系统是否对GDIE起作用；如果存在，在不同的血糖水平，外周β细胞内和中枢神经系统2种不同的机制是分别发挥作用还是共同起作用的？我们的研究目的是深入探索中枢神经内分泌系统调控血糖的机理，为今后此类新药研发提供理论根据。

胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种由肠道分泌的肽类激素。GLP-1除具有刺激胰腺Beta细胞释放胰岛素，降低血糖的作用，还能保护胰腺beta细胞，改变食欲，降低体重。目前GLP-1的机理还不是很清楚。 主要在3点：1. 通常的降糖药物是持续刺激胰腺beta细胞释放胰岛素，降低血糖， 会造成低血糖，但GLP-1引起的胰岛素分泌是血糖依赖型的，即当血糖降低到50mg/dl (相当于2.8mmol/L) 时，从Beta细胞的胰岛素释放停止，其中的机理不明。 2. GLP-1控制进食的机制目前还不明确，可能的机理是： a. 高浓度注入皮下的GLP-1药物，吸收入血后通过血液循环系统，通过血脑屏障BBB，作用于下丘脑的ARC中的POMC细胞（食欲抑制细胞）。b.但也可能是注射入皮下的GLP-1类药物，直接作用于迷走神经的末梢，然后再通过迷走神经上传进入脑干的迷走神经核，引起恶心，厌食等药物的症状。也可能两个机理兼而有之。 第一个不明确点是我们本次研究的主要目标， 但在研究中发现第二个不明确点密切影响第一个， 即饮食的控制严重影响血糖。不明确饮食控制神经元，是很难明确血糖的控制机制的。因而我们先研究了GLP-1药物注射后是否会激活中枢神经系统(CNS)中的3种主要神经核团： 进食控制核团， 血糖控制核团和饮食行为控制核团（如图1）。（1）与食欲调节有关的脑功能区， 如弓状核（ARC），脑干迷走神经核(NTS) （2）与血糖相关的核团。如内侧杏仁核（MeA）， 下丘脑的腹内侧核（VMH） （3）与进食行为相关的核团， 如腹侧和背侧纹状体。 我们发现3 种类神经核团均可被GLP-1类药物激动。 3.第三个不明确点在胰腺内， GLP-1类药物是否促进Beta细胞的再生，促进胰岛素分泌。我们发现短期的GLP-1类药物注射就可以促进Beta细胞的增殖和可能的胰岛素增加。我们的研究结果提示：GLP-1在非常短的时间内（24小时）既可通过直接兴奋神经内分泌系统的神经元， 抑制食欲；也可以在短期内（几天之内）刺激胰岛内Beta细胞的增殖，而增加释放胰岛素降低血糖的可能。我们的发现为彻底发现GLP-1类药物超短期和短期内的作用机制奠定了神经内分泌机理的基础。