两亲性高分子包裹/释放小分子药物的粗粒化模拟

Recently, computer simulation of drug loading/release is a new strategy for studying of materials suitable for drug delivery. Dialysis is one of the major methods to prepare the drug-loaded macro-molecular carriers in experiments, but co-solvents were seldom considered in simulations of polymer self-assembly and drug loading. In this project, by integrating the molecular dynamics and dissipative particle dynamics simulations, and taking amphiphilic macromolecules and small-molecular drugs as an entry point, we would inspect the functionality and necessity of co-solvents and the solvent exchange method in drug loading process, through the investigation of the effects of solvent type, solvent exchange rate, hydrophilic to hydrophobic ratio, molecular weight, polymer structures and so on. We would also investigate the drug release mechanisms of pH-sensitive micelles formed by solvent exchange method, with the interaction parameters calculated after the pH value change. Besides explaining experiments on microscopic level, we expect our methods and results would provide theoretic basis and assist materials design in future.

借助计算机模拟药物的包裹/释放过程是近年来药用载体材料研究的新思路。渗析法是高分子载药胶束制备的主要方法之一，而目前的高分子自组装与药物包裹释放的模拟中都忽略了共溶剂的作用。本研究通过分子动力学与耗散粒子动力学的有效整合，以两亲性高分子包载小分子药物为切入点，改变溶剂种类、溶剂交换速率、高分子亲水/疏水比例、分子量以及聚合物结构等参数，细致考察共溶剂与溶剂交换法在药物包裹中的具体作用与必要性；并使用pH改变后的相互作用参数来模拟化学环境的变化，观测由溶剂交换法得到的pH敏感型胶束药物释放的微观机理。对已有现象在微观尺度作出解释的同时，进一步为材料制备提供理论依据以及辅助材料设计。

本项目将分子动力学模拟与耗散粒子动力学模拟有效结合，考察载药微球包裹和药物释放过程中的各种影响因素。我们选取聚乳酸(PLA)与聚乙二醇(PEG)接枝的具有pH敏感性的beta-聚氨基酯PAE-g-PEGLA为研究对象，溶剂THF在其组装过程中具有重要作用，采用缓慢的水/THF交换速率，能够制备薄壁大空腔囊泡。囊泡的形成符合聚集-重排机理，亲水药物在囊泡自组装的同时包裹于空腔内部。空腔内药物浓度略低于初始药物浓度，对药物无富集作用，此结果与嵌段聚合物用于药物包裹的报道一致。在中性条件下， PAE与PLA共同组成疏水薄壁，两者无相分离；当pH酸性时，膜壁结构发生改变，PAE被质子化而运动到外层，PLA构成疏水膜层。通过调节接枝聚合物PLA的长度并采用两种聚合物共混，可以得到合适的释放速率。经pH值中性-酸性多次转换，囊泡结构稳定。药物分子在中性条件下不漏出，在酸性条件下释放。该聚合物囊泡可经受复杂的体内环境，实现靶向给药。且此体系可做药物后包裹材料，先形成囊泡后包裹药物。项目考察了多分散性对药物释放的影响。发现主链PAE的多分散性对于药物释放速率的影响有限，支链PLA的多分散性对释放速率的影响显著。在保持相同的亲疏水比例下，进一步构建星型和三嵌段聚合物。发现三嵌段聚合物不能形成囊泡，星型聚合物形成的囊泡在酸性条件下结构不稳定。对比接枝聚合物形成的囊泡的释放行为可知，链结构是影响自组装和囊泡稳定性的重要因素。此外，通过调节PLA接枝密度，得到了膜壁具有大孔径通道的囊泡，并发现自组装的形貌与制备方法有关。可见接枝聚合物具有丰富的信息，对它的分析有助于我们对聚合物自组装和药物包裹/释放的深入了解。