Linc00467通过ceRNA活性参与乳腺癌内分泌耐药的机制研究

Breast cancer is the most common female cancer in China. Endocrine therapy is of great significance for most breast cancers express estrogen receptor (ER) α. Fulvestrant is one of the main drugs used for the patients failed in treatment with Tamoxifen and aromatase inhibitors, however, the resistance of Fulvestrant is the problem need to be resolved. Long intergenic non-coding RNAs (lincRNAs) are defined as RNA transcripts that are longer than 200 nucleotides. Mountains of reports showed that lincRNAs alteration or dysfunction play important roles in tumorigenesis and cancer metastasis by the way of regulating tumorigenesis, cancer cell proliferation, and resistance to endocrine therapy. Whether lncRNA regulates Fulvestrant resistance in breast cancer and its regulatory mechanisms remains to be further studied. In our previous work we constructed fulvestrant-resistant cell line in ER+ breast cancer cell line, and found linc00467 is assosiated with Fulvestrant-resistance based on microarray data. In this study we will examine the function and mechanism of linc00467 in Fulvestran resistance of breast cancer from in vivo , in vitro and clinical aspect.

乳腺癌发病率居我国女性恶性肿瘤首位。乳腺癌作为一种激素受体依赖的恶性肿瘤，内分泌治疗至关重要。氟维司群是一种新型的用于经他莫昔芬、芳香化酶抑制剂治疗失败的乳腺癌内分泌治疗药物，疗效确切，但其耐药性的出现仍成为急需解决的问题。长链非编码RNAs被定义为长度大于200个核苷酸的一类非蛋白质编码转录物，我们以及其它学者研究发现其在多种恶性肿瘤发生发展及乳腺癌内分泌治疗耐药方面起到重要作用。LncRNA是否调控乳腺癌氟维司群耐药性以及其调控机制有待进一步研究。在前期工作中我们成功构建了氟维司群耐药的乳腺癌细胞系。通过lncRNA芯片检测，我们筛选出了氟维司群耐药相关的lncRNA。在本研究中，我们拟通过体内、体外及临床标本研究lncRNA在调控乳腺癌氟维司群耐药过程中的功能及分子机制。

乳腺癌是全球女性最为常见的恶性肿瘤之一，是导致女性癌症相关死亡的首要因素。70%乳腺癌表现为激素受体阳性，内分泌治疗为针对此类分子亚型的重要治疗手段，然而耐药性增强成为改善乳腺癌患者预后的重大阻碍。其中，氟维司群是一种疗效较好的新型内分泌治疗药物，但依旧因其耐药性限制了氟维司群的应用。近年来lncRNA被发现在癌症中发挥广泛的调控作用，而对于调控乳腺癌氟维司群耐药性的lncRNA却鲜有报道。为筛选乳腺癌进展转移及氟维司群耐药相关lncRNA，我们构建了乳腺癌氟维司群耐药细胞系，运用lncRNA 表达谱芯片检测筛选出linc00467，并通过qRT-PCR技术证实了linc00467在氟维司群耐药及敏感组织与细胞中的表达差异。我们进一步对linc00467进行了体内体外功能分析、分子机制探究与临床相关性分析。体外细胞功能实验及体内成瘤实验结果显示，linc00467可促进乳腺癌增殖、迁移、侵袭及血管新生，并通过减少凋亡而增强乳腺癌氟维司群耐受性。分子机制上，linc00467通过竞争性结合miR-4775，进而上调下游靶基因USP37，实现上述功能作用。并且，我们发现linc00467的表达水平与不良预后显著相关，linc00467的高表达可引起乳腺癌患者总生存率与无病生存期明显降低，且氟维司群耐药组织相比于氟维司群敏感组织具有更高水平的linc00467表达量。由此可见，linc00467在乳腺癌的进展转移及氟维司群耐药中发挥重要调控作用，有望成为预后评估的新型分子标志物及靶向治疗的潜在靶点。