肿瘤抑制因子p53通路与缺氧诱导因子HIF-1通路交互作用的动力学研究

Hypoxia is a common characteristic of all solid tumors. Hypoxia-inducible factor HIF-1 plays a key role in cellular response to hypoxia. Meanwhile, hypoxia results in accumulation of p53 in the cells. Based on existing experimental data, we will develop an integrated model of the signaling network involving the crosstalk between p53 and HIF-1 by modularization method. Our model can characterize the dynamics of protein concentrations and other variables, and describe the complete process of cellular response from oxygen sensing to cell fate decision. We will analyze the simulation results by methods of statistical physics and nonlinear theory, and investigate how hypoxia modulates the stability and activity of p53 and HIF-1。We will also reveal the effects of the crosstalk between p53 and HIF-1 on the metabolic states and cellular outcomes. Furthermore, we will explore how the HIF-1 pathway regulates p53-mediated DNA damage response under hypoxic conditions, attempting to clarify the molecular mechanism behind the resistance of cancer cells to chemotherapy. We expect that this project would advance the understanding of the mechanisms for the initiation and progression of cancer, and would provide clues for the diagnosis and therapy of cancer.

缺氧是实体肿瘤的共同特征之一。缺氧诱导因子HIF-1在细胞缺氧响应中扮演着关键角色，同时缺氧也导致肿瘤抑制因子p53在细胞内大量积累。本项目将基于已有实验数据，通过模块化方法构建p53和HIF-1交互作用的信号网络的整合模型，建立微分方程组刻画蛋白浓度和其他量的动力学行为，详细描述从感知氧浓度到细胞命运抉择的细胞缺氧响应全过程。通过将模拟结果与实验结果进行比较，我们可以不断校正理论模型使其更加可靠。运用统计物理和非线性动力学的概念和方法，对数值模拟结果进行分析，研究缺氧应激如何调节p53和HIF-1的稳定性和转录活性，并揭示p53通路和HIF-1通路交互作用对细胞代谢状态和细胞命运的影响。进一步，我们还将探讨缺氧条件下HIF-1通路如何调控p53依赖的DNA损伤响应过程，阐明导致癌细胞对化疗产生抵抗性的分子机制。本项目将加深我们对p53和HIF-1通路调控癌症产生和发展的动力学机制的理解，并为癌症的临床治疗和诊断提供线索。

结题摘要.(对项目的背景、主要研究内容、重要结果、关键数据及其科学意义等做简单概述，800字以内，含标点符号).缺氧是重要的肿瘤微环境，肿瘤抑制因子p53通路和缺氧诱导因子HIF-1通路在细胞缺氧响应中均发挥着重要作用。本项目旨在通过理论建模，探究两条重要信号通路在缺氧响应中进行交互调控的动力学机制。一方面，我们建立了HIF-1信号网络响应缺氧的理论模型，考虑了PHD和FIH两种HIF-1羟化酶的不同灵敏度，并在不同建模中考虑了多个HIF-1依赖的正负反馈结构。研究发现，HIF-1可能以渐进的方式被激活：温和缺氧时， HIF-1因PHD失活而在细胞内积累，且因N-TAD结构域激活而获得部分转录活性；中度缺氧时，FIH进一步失活，C-TAD结构域激活而使HIF-1完全转录激活。进一步，HIF-1会选择性表达下游靶基而导致不同的细胞命运。HIF-1为中心的多个反馈对塑造其动力学起着关键作用：正反馈可放大其激活程度，而负反馈则有助于HIF-1的再失活，正负反馈耦合将导致其在不同条件下显示特异的动力学行为。另一方面，我们从不同角度研究了缺氧响应中HIF-1通路与p53通路之间的交互作用。我们在建模中同时考虑了HIF-1对p53的上调作用及考p53对HIF-1降解的促进作用。我们提出：温和缺氧时，HIF-1部分激活；中度缺氧时，HIF-1完全激活并通过诱导其靶基因PNUTS的表达促进p53在细胞内的部分积累；严重缺氧时，p53水平显著提高并通过上调Mdm2表达，促进细胞内HIF-1的降解。在另一个研究中，我们刻画了HIF-1靶基因CSB在HIF-1与p53交互调控中的作用。我们发现中度缺氧时，HIF-1通过介导CSB表达切断p300和p53的结合来促进自身的激活；严重缺氧时，p53促进HIF-1降解，间接下调CSB，从而促进自身的激活。此外，我们还建模研究了Mdm2对HIF-1和p53活性的调控作用。我们发现Mdm2在缺氧响应中扮演双重角色：温和缺氧时细胞质内Mdm2通过阻断FIH间接促进HIF-1的激活，并维持p53在较低水平；严重缺氧时，细胞核内Mdm2促进HIF-1降解并间接促进p53激活。总之，我们的研究表明HIF-1和p53通过交互作用实现细胞对缺氧的恰当响应。本项目执行期间发表论文7篇，另有4篇论文已完成待发表。.