多功能卟啉复合纳米粒子在癌症诊治中的应用研究

Cancer and other severe diseases require early detection and early treatment, first diagnosis and then treatment, modalities of single diagnosis or treatment exist the shortcomings of delaying treatment or poor treatment, so research of multi-functional theranostic agents is to become the main way to solve this problem. This project applied the sol-gel, self-assembly technologies and covalent linkage method, upconversion nanoparticles (to produce visible light), the lipid bilayer membrane with rich porphyrin derivatives (for photodynamic therapy and fluorescence imaging), chemotherapy drugs (for chemotherapy) and manganese porphyrin derivatives (for magnetic resonance imaging) were embedded or modified to the surface of silica carrier to build nanomaterial with multi-functions of photodynamic therapy, chemotherapy, magnetic resonance imaging and fluorescence imaging, the application of such multi-functional nanoparticle in cancer diagnosis and therapy was studied. This research shows many advantages, such as the limitation of single chemotherapy is overcomed, problems with conventional photosensitizers such as poor water solubility, easy-disclosure and self-aggregation, limited optical penetration depth can be effectively improved, cancer diagnosis and treatment process can be simultaneously accomplished, treatment period can be shorten to relieve pains of patients, and to lay the theoretical and technical foundation for the effective treatment of cancer and the development of new anti-cancer materials.

癌症等重症疾病需要早发现早治疗，先诊断再治疗，而单一的诊断或治疗模式存在延误病情、治疗效果差的缺点，因此研究多功能诊断治疗制剂成为解决这一问题的主要途径。本项目采用溶胶-凝胶法、自组装技术以及共价连接法,将上转换纳米粒子(产生可见光)、富含卟啉衍生物的脂质双层膜（光动力治疗与荧光成像）、化疗药物（化疗）和锰卟啉衍生物（磁共振成像）包埋或修饰到二氧化硅载体表面，构筑集光动力治疗、化疗、磁共振成像和荧光成像多功能于一体的纳米材料，研究该多功能纳米粒子在癌症诊治中的应用。既克服了单一化疗手段的局限性，改善了传统光敏剂水溶性差、易泄漏和自聚集、光穿透深度有限等问题，又可以同时完成癌症的诊断与治疗过程，缩短治疗周期、减轻病人痛苦，为有效治疗癌症和研制新型抗癌材料奠定理论和技术基础。

癌症至今仍严重威胁人类的健康和生存，针对当前癌症治疗中存在的诸多方面的问题，从诊断治疗的角度出发，努力寻找多种具有良好生物相容性的材料、尝试将成像技术与多种治疗方法有机结合，设计构建了一系列新型的纳米材料，在磁共振成像、荧光成像引导下的化疗和光动力治疗等方面开展了系统研究。. 首先，发展了磁共振成像引导下的光动力治疗卟啉纳米粒子，通过一种共价连接卟啉的脂质衍生物水解自组装得到表层富含羧基的纳米粒子，在粒子的表层进一步共价连接锰卟啉分子，通过调控制备过程中锰卟啉和脂质之间的摩尔比，可以对TPD纳米粒子的磁共振成像和光动力治疗效果等进行调控。实验结果表明，在40.1％的摩尔比的TPD纳米粒子中，其总载药量可高达49.8％。体内实验表明，TPD纳米粒子能够高效富集于肿瘤区域，并且在光照下能显著发挥PDT效应，使肿瘤达到完全消融。TPD纳米粒子上键连的锰卟啉能显著增强肿瘤区域的MRI信号强度，有利于引导激光进行精确定位。. 其次，构建了磁共振成像介导下化疗聚乳酸纳米粒子，通过将阿霉素包载进PLA纳米粒子中，随后在其表面共价键连锰卟啉，成功构建了一种新型的诊断治疗制剂MnP-DOX。该载体在中性条件下能缓慢持续释放药物，当在酸性环境中起物释放速率显著加快，从而对HeLa细胞和HT-29细胞均表现出很好的抑制效果。该纳米颗粒能够被肿瘤细胞高效摄取，并诱导较高的细胞凋亡率。此外，在PLA纳米药物载体表面共价结合锰卟啉能大大提高其T1磁共振成像性能。因此，MNP-DOX纳米粒子不仅可以作为优良的阳性造影剂以增强肿瘤MRI，也可作为对pH敏感的药物递送系统用于癌症的有效化疗。. 迄今为止，在该项基金支持下已在【ACS Nano】 (IF: 12.881)、【Advanced Functional Materials】(IF:11.805)和【Biomaterials】（IF：8.557）等期刊共发表 SCI 论文 5 篇，其中 IF>8的论文 3 篇，8>IF>5 的论文 2 篇。申请发明专利 3项，参加国内外学术会议 2 次。