硫化氢介导的前列腺素代谢在肠道稳态维持和结肠癌发生中的作用研究

PGE2 is the most abundant prostaglandin in human body, which plays a crucial role in a variety of physiological and pathological processes. In the intestinal system, endogenous PGE2 is a double-edged sword: on the one hand, PGE2 is beneficial to intestinal damage repair and maintenance of intestinal barrier function; on the other hand, high level of PGE2 also contribute to the progress of colorectal cancer during tumorigenesis. How the intestine accurately regulate the level of PGE2 in response to stress injury and repair remains elusive. Our recent study showed that endogenous gas molecules H2S can effectively inhibit prostaglandin degrading enzyme (15-PGDH). Furthermore, we confirmed that the endogenous H2S synthetic enzyme (CBS) directly regulates 15-PGDH enzyme activity in culture cell, which indicates H2S-mediated PGE2 metabolism may play a key role in the regulation of intestinal homeostasis and tumorigenesis. In this proposal, we will study how H2S regulates the metabolism and function of prostaglandins, deciphers its molecular regulatory mechanisms, explores its physiological functions in colon cancer cells and reveals its roles in intestinal injury and repair. This work will expand our understanding of the role of prostaglandin metabolism in intestinal homeostasis and thus shed a new light on prevention and therapy of colitis and colorectal cancer.

PGE2是人体中含量最高的一种前列腺素，在多种生理和病理过程都具有重要功能。在肠道系统，PGE2是一把双刃剑：一方面，PGE2有利于肠道损伤修复与维持肠道屏障功能；另一方面，过量的PGE2也会促进结肠癌的发生、发展。肠道组织如何精确的调控其PGE2水平来响应应激损伤和修复仍有待探索。最近，我们发现内源性气体分子H2S可以有效的抑制前列腺素降解酶 (15-PGDH)的活性。在进一步的细胞实验中，我们确认H2S合成酶CBS可以直接调控15-PGDH酶活性。其结果表明硫化氢介导的前列腺素代谢在肠道细胞稳态维持和结肠癌发生中可能有重要作用。在本基金项目中，我们将研究H2S调控前列腺素代谢的生化机制，揭示其在结肠癌细胞中的生物学效应；阐明其在小鼠结肠损伤修复、结直肠癌发生和发展中的作用；从临床样本出发，探索其与结肠癌的相关性。本研究将为结肠炎、结直肠癌的预防和治疗提供一定的思路。

铁死亡在肿瘤治疗中具有巨大潜力，限制外源性胱氨酸摄取是诱导细胞发生铁死亡的经典方法。CBS是转硫途径的第一个限速酶。在本研究中，我们探究了CBS在铁死亡和结直肠癌发生中的作用。我们观察到CBS不仅位于细胞质中，而且位于线粒体内膜中。癌细胞的CBS的抑制通过破坏线粒体稳态来促进铁死亡。.铁死亡是一种新兴的铁依赖性细胞死亡形式，由细胞膜中受损多不饱和脂肪酸的脂质过氧化积累驱动，在细胞死亡和肿瘤抑制中起重要作用。因此，CBS是铁死亡的重要调节剂，并且是癌症的潜在治疗靶标。CBS是转硫途径中的第一限速酶，在含硫氨基酸的合成和代谢中起重要作用。我们发现，在结直肠癌发生和发展中，当外源性胱氨酸（半胱氨酸）受到限制时，转硫途径的抑制促进肿瘤细胞的铁死亡。进一步，我们发现其在限制胱氨酸条件下，上游ATF3/SP1轴是CBS的主要调节因子。.总之，我们的研究结果确立了CBS在结直肠癌细胞铁死亡中的关键作用。我们发现CBS低表达的细胞对铁死亡更敏感。此外，CBS也位于线粒体的内膜中。在诱导细胞铁死亡的过程中，线粒体中的CBS通过氧化磷酸化改变氧化平衡。基于这些结果，CBS将成为治疗结直肠癌的潜在临床目标。