血小板源性生长因子-B及其受体在肝细胞性肝癌血管靶向治疗中的应用前景

肝细胞性肝癌(HCC)在我国的发病率高，患者整体预后差。针对肿瘤血管的靶向治疗已用于临床，但HCC血管靶向治疗效果尚不理想。申请者前期研究发现HCC中绝大多数血管外有周细胞覆盖，与正常肝细胞所处的肝血窦完全不同。目前已明确血小板源性生长因子(PDGF)-B在血管周细胞趋化聚集和维持血管稳定中起关键作用。在HCC细胞和动物模型上的研究表明拮抗PDGF-B有利于抑制HCC生长。但体外实验和动物模型无法模拟HCC所处的复杂的人体内环境，且目前尚无文献报道PDGF-B及其受体β在HCC中的表达状况。本课题拟检测人HCC组织中PDGF-B及PDGFR-β表达水平；为更准确的揭示肿瘤血管的变化，还将首次利用激光显微微切割技术分离血管，检测血管中这两种基因表达。通过本研究将阐明HCC中PDGF-B及PDGFR-β表达状况，从而明晰PDGF-B及其受体在HCC血管靶向治疗中的应用前景。

肝细胞肝癌（HCC）是我国常见肿瘤。PDGF是由多种细胞分泌的，具有促细胞分裂增殖、细胞趋化，以及刺激血管内皮增生与趋化等生物效应的肽类生长因子。虽然PDGF在肿瘤发生发展中的机制研究较多，但其在HCC中的研究主要在细胞水平、实验动物中进行。对PDGF及其受体在人HCC组织中的基因、蛋白表达的真实情况及其与临床病理特征联系未见确切报道。尤其是2001年发现的PDGF-C和PDGF-D，仅有少量文献研究过表达PDGF-C/D动物模型可引起肝硬化。但人体内真正的情况尚不清。.本项目选取51例HCC、癌旁及6例正常肝组织，采用定量PCR检测4种PDGF因子和2个受体基因表达，运用Western Blot定量检测PDGF-B、PDGF-C以及2个受体蛋白表达，运用免疫组织化学检测了PDGF-A、PDGF-B和PDGFR-β蛋白定位。我们发现：①PDGF-A在BCLC 0和C期的HCC中基因表达明显上升；②PDGF-B基因在癌旁表达高于正常肝，BCLC 0、A和B期的HCC表达高于正常肝；③PDGF-B基因表达在癌与癌旁间无差异，但蛋白水平上癌旁比癌高；④PDGF-C与PDGF-D在HCC中的基因表达下调；⑤PDGFR-α基因表达在HCC中下调，蛋白水平类似；⑥PDGFR-β在癌旁基因表达高于正常肝，BCLC 0和A期的HCC中表达高于正常肝；⑦PDGFR-β基因表达在癌与癌旁组织间无差异，但蛋白水平上癌旁比癌高，PDGFR-β与PDGF-B均分布于血管壁、汇管区和纤维间隔等间质。.由此我们认为：①PDGF-A在HCC发生的起始阶段促进肿瘤的生成，且在HCC进展期促进肿瘤的扩散和转移；②PDGF-B和PDGFR-β在癌旁肝组织的纤维化和硬化过程中发挥了更多作用，由于两者主要分布于血管周围等间质中，对肝硬化和肝癌组织血管的建构起重要作用；③PDGF-A信号主要是由PDGFR-α传导的，但我们发现PDGFR-α在HCC中表达下调，推测在HCC发生发展中PDGF-A可能主要通过其他的信号传导途径来发挥作用；④PDGF-C与PDGF-D在HCC发生和发展中的作用可能不发挥作用，在肝硬化中的作用也有限。