CD147多相调控肝癌细胞运动形式及其机制的研究

细胞的迁移运动是细胞基本生命活动之一，广泛参与组织发育、炎症反应、肿瘤转移等多种生理病理过程。间充质样运动和阿米巴样运动作为细胞运动的两种基本形式，相互转化共同参与细胞迁移运动过程，但是这两种运动形式的调控机制并不清楚。申请者前期的研究结果证实粘附分子CD147通过分别与integrin α3β1和AnnexinII的相互作用，促进肝癌侵袭转移。进一步研究结果提示，CD147可能通过参与细胞运动形式的调控，发挥这一作用。本项目拟应用CD147基因敲除、CD147过表达等肝癌细胞模型，采用活细胞工作站、小动物活体成像、细胞3D培养等实验手段，原位、实时、动态检测细胞运动和信号转导通路，明确CD147对肝癌细胞运动形式的调控及其分子机制，从而更准确地阐明细胞迁移运动的变化规律，为深入探讨细胞迁移运动奠定理论基础，同时进一步揭示肝癌侵袭转移的分子机制，为肿瘤转移的临床诊治提供新的线索和靶点。

该项目按照预定计划完成,完成了预期的成果。我们的研究结果显示CD147能与annexin II分子免疫共沉淀，这两种分子在肝癌细胞中存在共定位。应用哺乳动物细胞蛋白-蛋白相互作用陷阱系统（MAPPIT）进一步分析CD147和annexinII的相互作用位点，结果显示两者的作用位点位于CD147的胞外段。CD147通过与非磷酸化annexin II结合抑制其磷酸化水平，从而抑制下游RhoA-ROCK-MLC-P信号通路的活化，抑制细胞的收缩过程，从而抑制了细胞的阿米巴样运动形式；另一方面CD147通过与整合素（integrinα3β1，α6β1）相互作用，激活integrin-FAK-PI3K/PIP3信号通路，促进下游分子WAVE2的细胞膜定位和Rac1的活化，促进细胞膜片状伪足形成，产生阿米巴样运动。CD147通过上述两种信号机制使肝癌细胞骨架发生重排，运动形式向间充质样细胞运动转化。因此CD147是肿瘤细胞运动形式转化的关键分子，是肿瘤细胞侵袭和迁移的重要起始因子。研究成果发表SCI论文4篇（均标注该基金），培养研究生5名。