肿瘤干细胞外泌体circSOBP介导EZH2蛋白调控胶质瘤发生发展的机制研究

Glioma stem cells (GSC) play a significant role in tumor proliferation, metastasis and recurrence, but the molecular mechanism is still unclear. Our previous study found that glioma stem cell derived exosomes promote the proliferation, invasion, and migration of glioma. High-throughput sequencing and bioinformatics revealed high expression of circular RNA circSOBP in glioma stem cell derived exosomes. RNA pulldown assays revealed that circSOBP could directly bind EZH2 protein in glioma cell lines, while EZH2 is highly expressed and associated with glioma prognosis. Based on these results, we proposed a hypothesis: GSC-EXO derived circSOBP affects the development and progression of glioma by binding EZH2 to regulate target genes. This project is intended to explore the mechanism of glioma development through the new perspective of GSC-EXO derived circSOBP at molecular, cellular, tissue and animal levels, and provide new ideas for the diagnosis and treatment of glioma.

胶质瘤干细胞（Glioma stem cell，GSC）对肿瘤的增殖、转移及复发有着重要作用，但其分子机制尚未清楚。我们前期研究发现，胶质瘤干细胞来源的外泌体（exosome）促进了胶质瘤的增殖、侵袭和迁移能力。高通量测序和生物信息学发现，胶质瘤干细胞外泌体中环形RNA circSOBP高表达；RNA pulldown实验发现circSOBP在胶质瘤细胞系中可以与EZH2蛋白直接结合，而EZH2在胶质瘤中高表达，且与胶质瘤预后相关。据此我们提出假说：GSC-EXO来源的circSOBP通过结合EZH2蛋白，影响相关靶基因，调控胶质瘤的发生发展。本项目拟从分子、细胞、组织以及动物水平等多层次进行研究，通过GSC-EXO来源的circSOBP这个新观点来探讨胶质瘤发生发展的机制，为胶质瘤的诊疗提供新思路。

本项目预期的研究目标是了解胶质瘤细胞以及胶质瘤干细胞外泌体来源的特异非编码RNA，研究其功能与功能机理；揭示非编码RNA在肿瘤细胞及肿瘤干细胞的基因表达调控中的重要作用；找到在胶质瘤和胶质瘤外泌体中的biomarker，作为胶质瘤诊疗和预后的重要指标。在研究内容上，我们已经按任务书设定方向、按照团队分工、以及设计的具体研究方案，完成了项目设定的主要研究内容。以培养的各种胶质瘤细胞系和胶质瘤干细胞分泌外泌体为研究材料，通过多组学技术，测定其非编码RNA表达谱，进而研究一些新发现的非编码RNA，包括microRNA、lncRNA、circRNA的功能及其功能机理。研究非编码RNA在胶质瘤以及胶质瘤干细胞一系列重要细胞生物学事件，比如细胞周期、细胞分裂、基因表达调控中的重要作用。研究非编码RNA在胶质瘤代谢、浸润和转移、胶质瘤干细胞、胶质瘤诊断与治疗中的作用。研究在非编码RNA在胶质瘤发生、发展、诊断、治疗中的作用。在项目的支持下，我们超额完成了预期考核目标。项目共发表了相关高水平SCI论文四篇，后续工作仍在进行中。