25-羟基胆甾醇(25-HC)与肿瘤放疗的协同免疫作用机制

Type I interferon (IFNs) play a critical role through the regulation of the downstream genes (interferon-stimulating genes, IGSs) in its anti-tumor activity. Cholesterol 25-hydroxylase is one of the key ISGs, which could catalyze the cholesterol to be 25-hydroxycholesterol. It has been demonstrated that 25-HC could facilitate the anti-inflammatory effect of type I IFNs by regulating the function of immune cells..Radiotherapy could not only up-regulate the expression of type I IFNs, but also induce the production of inflammatory factors. Type I IFNs enhance the anti-tumor immune response, while inflammatory factors help tumor escape from immune response. The inflammation induced by radiotherapy goes against the tumor control, and 25-HC is an efficient anti-inflammatory molecule. Thus we hypothesize that irradiation and 25-HC treatment synergistically promote anti-tumor immunity in mice probably through the regulatory effect of 25-HC on the function of immune cells in tumor microenvironment after radiotherapy..This study will put forward both a new target for immune intervention and combination therapy strategies. It will demonstrate how type I IFNs regulates the metabolism of immune cells, which will raise a new research direction for the study of improving the effect of tumor radiotherapy.

Ⅰ型干扰素通过对其下游干扰素刺激基因（ISGs）的调节在抗肿瘤过程中发挥着十分重要的作用。胆固醇-25-羟化酶是Ⅰ型干扰素下游的重要ISG，催化胆固醇生成25-羟基胆甾醇（25-HC）。25-HC可调节天然免疫细胞功能，对Ⅰ型干扰素抗炎效应的发挥起着重要作用。. 放疗既可诱导肿瘤组织上调Ⅰ型干扰素，也可诱导产生炎症因子；Ⅰ型干扰素增强抗肿瘤免疫应答，而炎症因子协助肿瘤免疫逃逸。考虑到肿瘤放疗所引发的炎症反应不利于肿瘤治疗，25-HC又有很好的抗炎作用，所以我们认为25-HC能够与放疗协同作用产生更好的肿瘤治疗效果，并且这种作用可能是通过放疗后25-HC对肿瘤微环境内免疫细胞功能的调节来发挥的。. 深入此研究不仅为提高放疗效果提出新的免疫干预靶点，提供联合治疗策略，而且从免疫代谢角度阐明放疗过后Ⅰ型干扰素调节免疫细胞代谢的分子机制，为改善肿瘤放疗效果的研究提供新方向。

第1课题：普伐他汀通过DC内STING通路提高肿瘤放疗疗效.与25-HC的放疗联合协同治疗作用相比，普伐他汀具有更明显的联合治疗优势，而且普伐他汀作为一线降血脂药物，无需更多的临试验来确保其安全性，而25-HC作为一种代谢中间产物，合成价格比普伐他汀要高，且用药安全性有待确认，所以我们决定在后面的实验计划中对普伐他汀与放疗联合治疗作用进行研究，且探讨其协同作用的机制。实验结果显示在小鼠肿瘤模型中，普伐他汀可诱导产生抗肿瘤免疫反应。普伐他汀诱导产生的抗肿瘤免疫反应依赖于STING- IFNβ通路。在小鼠肿瘤模型中，普伐他汀可与放疗产生联合效应。本课题将为如何提高肿瘤放疗效果提供新的联合治疗策略。.第2课题：T细胞内STING通过维持T细胞“干性”提高T细胞治疗肿瘤效果.免疫治疗是当前肿瘤治疗领域的热点，基于T细胞的免疫治疗在根除实体瘤方面遇到了多重挑战。T细胞治疗最大的优势在于可特异性识别肿瘤抗原，有效杀伤肿瘤细胞从而避免肿瘤逃逸。因此如何改善T细胞的质量使免疫治疗的T细胞维持更长的时间，促使它们复制和扩增是提高T细胞治疗效果的新策略。cGAS（cyclic GMP–AMP synthase）-STING 通路是启动抗肿瘤天然免疫应答的重要途径，有望成为使肿瘤由“冷”转“热”的新一代免疫治疗靶点。但是对T细胞内的cGAS-STING通路的变化了解甚少，尤其在肿瘤微环境中，肿瘤浸润的T细胞内cGAS-STING通路如何影响肿瘤发生发展以及作用机制并不清楚。我们的研究从卵巢癌免疫治疗面临的临床问题出发，深入研究了CD8+ T细胞内源的cGAS-STING信号通路对T细胞的作用及机制；揭示了cGAS-STING通路通过维持CD8+ T细胞的“干性”提高T细胞的治疗效果；并在此基础上，证明激活STING通路可以显著提高人源CAR-T细胞治疗实体瘤的效率，为临床合理设计新型T细胞疗法提供新的靶点。.两部分内容，研究方法部分通用，互为辅助证明。