Th17细胞调控非小细胞肺癌进展的机制及临床意义

肿瘤组织局部的免疫应答状态可显著影响其临床进展，但目前的研究主要集中在肿瘤免疫抑制/逃逸。最近的研究表明肿瘤除了诱导免疫抑制外，很可能还会"利用"趋炎症反应来促进局部的血管生成及侵袭转移。Th17细胞是新近发现的一类具有很强的促炎症作用新型辅助T细胞亚群。我们预实验结果发现：随着肿瘤进展 Th17 细胞在非小细胞肺癌（NSCLC）外周血和肿瘤组织中亦显著增高。本课题拟结合临床样本来研究：NSCLC外周血、癌组织中Th17细胞与临床分期、复发和预后的相关性；癌组织中Th17细胞的数量、分布特点、与其它免疫细胞之间的相互关系及其临床意义；以新生血管形成、血管内侵袭和组织重塑等为指标，研究Th17细胞调控NSCLC进展和转移的机制。所得的结果将有助于我们以免疫细胞活化这一新的思路来探讨促炎症免疫应答在NSCLC进展过程中的作用，并为将Th17细胞等"促炎症"细胞为靶标的新型治疗方案提供理论依据。

非小细胞肺癌(NSCLC)患者的免疫功能状态与肿瘤的的发生、发展及预后密切相 关。Th17细胞和调节性T细胞分别在抗肿瘤免疫逃避和耐受、肿瘤免疫微环境和机体 免疫稳态中发挥重要作用。为阐明Th17细胞对NSCLC生物学行为和预后的影响，本课 题通过应用免疫组化分析肿瘤组织内CD3l、CD34等泛血管内皮细胞标记物的表达， 明确CD4、IL-17、Foxp3的表达对肿瘤微血管形态、分布、数量等特性变化的影响； 通过研究NSCLC中CD4+、IL17、Foxp3、MMP-9在蛋白水平的表达情况,探讨以上因素 在NSCLC浸润、进展中的作用，及其与NSCLC临床病理特征和预后的关系；同时我们 还用流式细胞学分析了解IL-17、FoxP3在NSCLC外周血中的表达状况。研究显示，在 NSCLC组织中，CD4、IL-17、FoxP3表达和pTNM分期与CD31、CD34表达有关，在Ⅰ 期和Ⅲ期中CD4、IL-17、FoxP3对CD31、CD34的表达强度有影响，肿瘤CD31、CD34 表达随着NSCLC术后病理分期变化有上调趋势；Th17细胞在NSCLC癌组织中数量显著 增高，并分泌IL-17活性蛋白；IL-17 、FoxP3在Ⅲ期NSCLC外周血中的表达高于Ⅰ 期，IL-17 、MMP-9在非小细胞肺癌组织中表达高于癌旁组织，IL-17、MMP-9的表达 与肿瘤的肿块大小、淋巴结转移和TNM分期呈正相关，IL-7和MMP-9的阴性表达组的3年生存好于阳性表达组； CD4表达阳性组中位生存时间高于阴性组，CD4表达阳性 组Ⅰ期较Ⅲ期、Ⅱ期较Ⅲ期中位生存时间有优势，IL-17、Foxp3阳性表达组中位生存 时间分别低于阴性组，IL-17和FoxP3表达阳性组中位生存时间随期别加重而减短。推 测在肿瘤局部微环境中，可能由于Th17细胞和Foxp3+Treg细胞在由CD4细胞分化过程 中增强了肿瘤相关抗原的低水平表达，形成免疫抑制和逃逸，以及肿瘤组织中Thl7细 胞和Foxp3+Treg细胞在相互作用的过程中促进髓样抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)向炎性环境趋化运动,促进了肿瘤生长，进一步提出在NSCLC中可能存在 这样一种免疫调节机制,在TGF-β、IL-6共同作用或TGF-β单独作用下促进IL-17分泌 型细胞以及Foxp3