高效PLGA纳米诊疗剂的构建及其在肿瘤HIFU/药物协同靶向治疗中的研究

In this work, we will develop multifunctional poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) based nanotheranostics for MRI/US multi-mode contrast agent-guided HIFU/Chemo synergistic targeted cancer therapy. In this approach, the PLGA hollow spheres are prepared firstly via a water/oil/water emulsion strategy, and then modified with polydopamine through the self-polymerization of dopamine in a weakly alkaline aqueous environment. Finally，the Mn2+/Fe3+ ions and ferritin bind to the surfaces of the PDA/PLGA hollow spheres. Anti-tumor drugs and ultrasound contrast agents are also loaded in the PLGA hollow spheres. These obtained PLGA nanotheranostics can be used as a smart MRI/US contrast agents. Meanwhile, an enhancement of HIFU cancer surgery is observed after the HIFU/chemo synergistic therapy. To the best of our knowledge, this is the first example exploring the potential of PLGA-based nanocomplex for MRI/US-guided HIFU/chemo synergistic targeted therapy. This work will extend the currently available theranostic agents, and open up new avenues to rationally design the high performance nanotheranostics for HIFU therapy.

为解决肿瘤高强度聚焦超声（HIFU）治疗过程中的准确性及有效性的问题，本项目以聚乳酸－羟基乙酸共聚物（PLGA）空心纳米颗粒为基础，在其表面原位生长聚多巴胺层，以其为媒介连接肿瘤靶向分子（铁蛋白）及核磁成像探针，壳层内包覆抗癌药物，内部充入超声造影剂，实现核磁/超声多模态成像介导下的肿瘤HIFU/药物协同靶向治疗。该PLGA纳米诊疗剂融合的多模态智能成像探针，对肿瘤微环境快速响应，可增强肿瘤区域成像信号，提高HIFU治疗的准确性；铁蛋白与肿瘤细胞的特异性结合，可提高PLGA纳米诊疗剂的肿瘤主动靶向性，其次PLGA诊疗剂优异的药物负载能力和空心结构，赋予了其作为药物载体和HIFU治疗的巨大潜力，可提高HIFU治疗的有效性。项目详细研究PLGA诊疗剂的理化性质，与其生物反应和功能之间的关联，阐明其在肿瘤HIFU治疗过程中的作用及机制，为进一步针对肿瘤HIFU精准治疗的临床应用提供依据。

诊疗“一体化”纳米平台，可实时精确诊断病情并同步进行治疗，实现恶性肿瘤的精准治疗，有望成为个性化医疗/精准医疗的一种新的重要策略。本项目从解决肿瘤治疗过程中的准确性及有效性的问题出发，构建高效聚乳酸－羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米诊疗剂。实验以PLGA纳米颗粒为基础，内部负载抗肿瘤药物，表面修饰多模态成像探针，构建高效PLGA纳米诊疗剂，用于核磁、超声及光声多模态成像介导下的肿瘤物理/化学协同治疗。项目实施过程中，首先通过水/油/水乳液法，制备PLGA纳米颗粒，并以其为核，在表面原位生长一层聚多巴胺薄层（PDA），充分利用聚多巴胺层表面丰富的酚羟基和醌基组装成像探针，构筑了两种高效PLGA纳米诊疗剂：（1）Au纳米粒子修饰的PLGA纳米诊疗剂；（2）片状MnOx修饰的PLGA纳米诊疗剂。项目详细研究了所得高效PLGA纳米诊疗的剂载药性能及其体内外成像效果。通过对成像探针组装方式及多巴胺聚合条件的优化，调控了PLGA纳米诊疗剂的结构、组成、大小、表面性能、光学及声学特性等物理化学性质，探究了其理化性质和生物学功能之间的关联。最后通过荷瘤小鼠模型详细评估了所得高效PLGA纳米诊疗剂的体内治疗效果。结果显示所制备的PLGA纳米诊疗剂，一方面可以在肿瘤的酸性条件下，释放成像探针分子，实现活体水平的成像；另一方面在肿瘤部位能够很好地富集，并能实现化疗和物理治疗（光热、高强度聚焦超声治疗）的协同效果。项目的成功开展为开发多功能纳米诊疗剂在肿瘤治疗中的应用提供理论指导与技术方法。