全新作用机制槐果酸衍生物的设计、合成及其抗丙型肝炎病毒（HCV)研究

We have discovered and proved that the anti-HCV compounds which targeted on host hepatic heat stress connate 70 (Hsc 70) had the advantages of being effective to drug-resistant viruses and hardly drug-resistant. Our patented N-substituted sophocarpine acid derivative (IMB84) bearing a novel structure skeleton was highly active towars HCV by downn-regulating Hsc70 gene expression at the posttranscriptional level, and thus an ideal lead. Based on theses original work, taking IMB84 as the lead, systametic structural modifications and optimizatios focusing on the configuration and position of the double bond, chiral carbon atom, carboxylic acid and the butyric acid side chain will be carried out in the titled project, at least 150 sophocarpine acid derivatives with novel sturctures will be syhthesized to illustrate their anti-HCV structure-activity relationships (SAR). By the the comprehensive evaluation studies on primary safety and pharmacokinetics properties, several novel anti-HCV candidates characterized by a distinct mode of action of mode and high drugability will be selected out. These candidates are effective against drug-resistant virus, rarely drug resistant,and will surely meet the need of a long-term treatment of HCV, provide a novle component for anti-HCV combinational chemotherapy in clinical. These research will provide new insights in solving the problem of drug resistance in anti-HCV treatment fundamentally, lead a new direction in the anti-HCV area, and provide crucial material foundation and scientific basis for China's innovative drug research to get to the frontier of the world.

我们发现并证实，以宿主肝细胞热应急同源蛋白70（Hsc70）为靶点的抗HCV化合物，具有对耐药病毒有效、不易诱导耐药的优势。我们自主创新、全新结构骨架的槐果酸衍生物（IMB84）通过下调Hsc70基因表达而显示较强抗HCV活性，是一个理想的先导物。 本项目拟在一系列原创性工作基础上，以IMB 84为先导物，针对其分子中的双键构型及位置、手型碳原子、羧基及丁酸侧链等结构片断，开展系统的结构修饰与优化，累计合成不少于150个全新结构类似物，阐明此类化合物抗HCV构效关系。通过初步安全性及药代等综合评价，优选出全新作用机制、成药性高的抗HCV候选物。此候选物具有对HCV耐药病毒有效、不易产生耐药的优势，尤其适合HCV患者的长期服用，为未来抗HCV联合治疗提供一个全新组分；为从根本上解决抗HCV药物耐药难题提供一种全新思路，引领一个抗HCV研究的新方向，使我国抗病毒创新药物研究跨入世界前沿。

我们发现并证实，以宿主肝细胞热应急同源蛋白70（Hsc70）为靶点的抗HCV 化合物，具有对耐药病毒有效、不易诱导耐药的优势。我们自主创新、全新结构骨架的槐果酸衍生物（IMB84）通过下调Hsc70 基因表达而显示较强抗HCV 活性，是一个理想的先导物。.本项目在上述原创性工作基础上，以IMB 84 为先导物，针对其分子中的双键构型及位置、手型碳原子、羧基及丁酸侧链等结构片断，开展系统的结构修饰与优化，累计合成共计11个结构类型、150余个全新结构类似物，成功构建了一个全新结构的 N-取代槐果酸类化合物的储备库。抗HCV活性构效关系研究结果显示：12N上引入苄基有利于活性的提高，5S手性构型为活性必需，11-侧链的双键为活性非必需基团，11-侧链脂溶性的适度提高有利于活性。通过首轮活性筛选，有20余个槐果酸类似物的活性与IMB84的活性相当或提高。接下来，选择活性高且具有结构代表性的17a，17c, 20a, 20d等4个化合物开展了小鼠急性毒性试验以及药代动力学评价，其中化合物17a和17c的LD50值均大于1000 mg/kg，Cmax值分别达到13.21和28.06 μM, AUC值分别达到13.45和27.72 μM•h，说明这两个化合物均具有良好的成药性。作用机制研究表明，17a的其抗HCV活性是通过下调宿主Hsc70表达实现的。因此，化合物17a和17c显示出良好的抗HCV活性，且具有成药性高、新颖宿主作用机制的特点，是较为理想的候选化合物，推荐进入临床前研究。.该项目的研究成果获奖2次，包括中国药学会科学进步二等奖一项和第九届国际药物化学研讨会优秀壁报奖一项；发表论文2篇，另投稿1篇SCI论文(修回）。获得发明专利授权2项；参加国际药物化学学术会议并报告2次。