新型糖基化杯[5]芳烃对抗癌药物分子的选择键合及转运研究

Construct multifunctional drug carrier based on macrocyclic host and biomacromolecule via host-guest interaction have attracted growing interest in the fields of supramolecular chemistry. Therefore a series of glycocalix[5]arenes will be designed and synthesized. The binding ability, complexation model and thermodynamics of glycocalix[5]arenes with cancer drugs will be expounded by modern technology such as NMR spectrum, UV-Vis spectroscopy, Fluorescence spectroscopy, X-Ray crystallography, ITC measurements and so on. In addition, the architecture of glycocalix[5]arenes vs function relationship, as well as the antitumor efficacy of glycocalix[5]arenes host-guest complexation mediated by glucose transporter 1 will also be explored. And it will play a very important role in the construction of supramolecular assembly as multifunctional drug carrier.

利用功能化超分子大环主体对药物分子选择键合和靶向传递是超分子领域的研究热点。本项目拟设计合成一系列单糖基、二糖基、三糖基、四糖基及全糖基修饰的杯[5]芳烃衍生物作为主体，选择一系列抗癌药物分子阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、喜树碱、奥沙利铂等作为客体分子，通过核磁、紫外可见光谱、荧光光谱、单晶衍射、量热滴定等手段研究主客体间的键合模式、键合亲和力以及理化性质，从热力学与动力学观点阐明杯芳烃糖缀合物与药物客体分子间结构与功能的关系。利用高亲和性杯芳烃衍生物的糖基作为导向基团，探讨在葡萄糖转运蛋白受体—配体作用介导下，糖化杯[5]芳烃衍生物结构与主客体络合物肿瘤细胞靶向性的关系，揭示该类超分子体系药物转运与传递性能。为超分子靶向给药体系的研究提供新思路。

利用功能化超分子大环主体对药物分子选择键合和靶向传递是超分子领域的研究热点。本项目成功合成了3个荧光型糖基杯芳烃，并通过氢谱、碳谱等手段验证了其结构。随后通过体内、体外实验研究了其生物兼容性和细胞靶向性，实验结果表明该系列化合物具有良好的细胞兼容性和癌细胞靶向性能。同时，还证明了该系列荧光型糖基杯芳烃可以靶向葡萄糖转运蛋白。已有研究表明，癌细胞高表达葡萄糖转运蛋白，因此，我们推测该系列化合物被癌细胞摄取的机理为：糖基杯芳烃靶向葡萄糖转运蛋白，随后通过细胞吞噬作用进入癌细胞内。通过分子对接/动力学模拟，计算了糖基杯芳烃与三种抗癌药物的键合能力；选择与糖基杯芳烃具有较高键合能力的抗癌药物顺铂作为客体，采用核磁和紫外等手段研究了其与糖基杯芳烃的主客体键合模式，证明了顺铂与糖基杯芳烃形成1:1的包合物，键合常数达到10的5次方数量级。最后，成功构筑了荧光型糖基杯芳烃与顺铂的主客体包合物，并测试了该主客体包合物对癌细胞选择杀伤能力。细胞实验表明，该主客体包合物能够选择性的杀伤癌细胞，有效的降低了顺铂对正常细胞的损伤。该研究为超分子靶向给药体系的研究提供新思路。本项目还研究了构筑4+1型双缘区别的柱[5]芳烃的方法，为单修饰的柱[5]芳烃的合成提供了新的策略。同时，合成了10个五糖基修饰的双缘区别的柱[5]芳烃，通过氢谱、碳谱和质谱验证了其结构。随后通过微量热滴定手段，研究了它们和细菌凝集素的结合能力，实验结果表明了糖基柱[5]芳烃的结构和水溶性与凝集素结合能力强弱的关系