固体分散体微环境对其稳定性的影响机制及调控作用研究

Solid dispersion (SD) is an effective way of improve the solubility, dissolution and bioavailability of poorly water soluble drugs, but the poor stability of SD has become bottleneck problem of the marketization of drug delivery system which based on the solid dispersion technology. Both reduce the thermodynamic driving forces and delay the kinetic process of recrystallization are effective way for SD to keep stable during the shelf life. Therefore, on the basis of our preliminary studies and theoretical research, we want to regulate the thermodynamic properties and the kinetic process of SD through improve the peripheral microenvironment of drug molecules, the ultimate aim is to improve the stability of the SD. We propose a research thinking for improve SD stability, by “using spatial confinement of carrier materials and control powder properties of SD itself to improve the peripheral microenvironment of drug molecules, reduce SD`s free energy, entropy and other recrystallized thermodynamic driving forces, delay SD`s molecular mobility, crystallization rate and other recrystallized kinetics processes”; while, through confirm the critical threshold of storage conditions for SD stability influencing factors importance order changes which caused by influence the peripheral microenvironment of drug molecules, to provide evidence for choose the suitable storage conditions for SD. This study can further perfect the theoretical system of SD stability research, promote the research and production practice ability of poorly water soluble pharmaceutical preparations which related to solid dispersion theory.

固体分散体(SD)是改善难溶性药物溶解度、溶出和生物利用度的有效途径，但SD稳定性差已成为制约以固体分散技术为基础的给药系统市场化的瓶颈问题。降低系统重结晶热力学驱动力、延缓系统重结晶动力学过程是SD在货架期内保持稳定的有效途径。因此，本课题组在前期工作和理论研究的基础上，拟通过改善药物分子周边微环境来调控SD热力学性质和动力过程，达到提高SD稳定性的目的。提出“利用载体材料空间限域效应和控制SD自身粉体学性质，改善药物分子周边微环境，降低SD的自由能、熵等重结晶热力学驱动力，延缓SD的分子迁移率、结晶速率等重结晶动力学过程，提高SD稳定性”的研究思路；同时，通过确定影响药物分子周边微环境而引起SD稳定性影响因素重要性顺序变化的贮存条件的“临界阈值”，为SD选择适合的贮存条件提供依据。本研究可进一步完善SD的稳定性研究理论体系，提升与固体分散理论相关的难溶性药物制剂的研究和生产实践能力。

固体分散体(SD)是改善难溶性药物溶解度、溶出行为和生物利用度的有效途径，但是，SD稳定性差已经成为制约以固体分散技术为基础的给药系统市场化的瓶颈问题。因此，本课题提出利用载体材料的空间限域效应和控制SD自身的粉体学性质，提高SD稳定性的研究思路；同时，确定影响SD稳定性发生显著变化的贮存条件的“临界阈值”，为SD选择适合的贮存条件提供依据。本研究进一步完善了SD的稳定性研究理论体系，提升了与固体分散理论相关的难溶性药物制剂的研究和生产实践能力。主要研究结果如下：.(1)以穿心莲内酯为模型药，发现具有空间限域基团的载体，可以改善SD中药物与载体之间的相容性，改善SD的结晶度、热稳定性等理化性质及溶出率等药剂学性质；而且，具有空间限域基团的载体可以提高与药物分子的相容性，但在载体上接枝的空间限域基团的碳链长度并不是越长越好，PEG8000-十六酸-酯和药物分子匹配程度更高，并且具有相对较大的空间位阻，因此以PEG8000-十六酸-酯为载体制备的SD具有较好的热力学稳定性和重结晶动力学稳定性。因此，本课题组提出设想：对载体实现精准改性，在载体上接枝与药物分子具有相似结构的基团，能进一步改善载体与药物分子之间的相容性，提高固体分散体的热力学稳定性和重结晶动力学稳定性，相关研究正在进行中。.(2)成功建立了SD粉体性质与其相对结晶度的相关性模型，确定了影响SD相对结晶度的关键粉体学性质，吸湿性为影响SD重结晶稳定性最重要的变量，表现为强烈的正相关。.(3)湿度对SD的稳定性影响很大。即使贮存在相对湿度≤55±5%的环境下，穿心莲内酯-聚乙二醇8000-SD的重结晶稳定性和溶出稳定性也仅能在15天内保持稳定。其余SD在所研究的实验条件下均不能同时保持吸湿性、重结晶、溶出行为的稳定性。