去泛素化酶USP36负向调控抗病毒固有免疫反应及其分子机制

Viral diseases are the main threats to human health. Since innate immunity plays a vital role in defending viruses, host existing various regulatory factors to finetune innate immune responses, thus to effectively eliminate viruses and avoid overactivation. The deubiquitinase USP36 is considered to mediate the deubiquitination of monoubiquitinated histone H2B. However, the regulatory roles in the antiviral innate immune responses are remained unclear. We found that USP36 deficiency dramatically increased the expression of RNA and DNA viruses induced type I interferon and interferon- stimulated genes (ISGs). USP36 coprecipitated with constitutive and monoubiquitinated H2B and then mediated the deubiquitination of H2B, which indicated USP36 regulating the transcriptional level of antiviral associated genes by targeting H2B. In our future work, we will further explicit the regulatory roles of USP36 in virus infection models, and identify the targets and mechanisms of H2B monoubiquitination in regulating antiviral innate immunity through USP36. We will also confirm the roles of USP36 in vivo. Our research will supplement the regulatory network of innate immunity, and provide new potential drug targets for preventing and controlling viral diseases.

病毒性疾病时刻威胁人类健康。固有免疫在机体抵抗病毒感染中起到至关重要的作用；为有效清除病毒的同时避免机体过度活化，宿主体内存在多种调节分子对固有免疫活化信号进行精确调控。去泛素化酶USP36能够介导组蛋白H2B去泛素化修饰；但其在抗病毒固有免疫调节中的作用并不清楚。我们发现USP36缺陷显著上调RNA及DNA病毒感染介导的I型干扰素及干扰素诱导基因表达，免疫共沉淀显示USP36能够特异性与组成型及单泛素化修饰的H2B结合并介导H2B的去泛素化修饰，提示USP36可能通过靶向H2B对抗病毒相关基因转录活性进行调控。我们将进一步明确USP36在病毒感染中的功能，确定USP36通过H2B单泛素化调控抗病毒固有免疫反应的作用靶点及作用机制，并在小鼠体内进行验证。我们的研究对补充及完善固有免疫调控网络、探寻新的抗病毒药物靶点具有重要理论意义。

病毒性疾病时刻威胁人类健康。固有免疫在机体抵抗病毒感染中起到至关重要的作用；为有效清除病毒的同时避免机体过度活化，宿主体内存在多种调节分子对固有免疫活化信号进行精确调控。因此，探讨机体抗病毒感染的免疫调节机制，研发特异性抗病毒药物和高效疫苗，对预防和治疗病毒性疾病具有重要的理论意义和应用价值。在本项目资助下，我们以巨噬细胞为研究模型，对抗病毒固有免疫信号通路的调控机制进行研究，并取得了阶段性成果；负责人作为共同第一或共同通讯作者在Science Advances、Journal of Immunology、Frontiers of Immunology等杂志发表论文4篇。. 我们发现去泛素化酶USP36通过与组蛋白H2B结合，介导其单泛素化修饰的去泛素化，从而抑制包括RIG-I、MDA5、cGAS、TBK1、IRF3在内的一系列抗病毒固有免疫信号通路关键接头分子的转录及表达，最终抑制抗病毒固有免疫反应。发现RNF39及KAP1分别能够通过靶向RLR通路关键枢纽蛋白DDX3X并促进其K48位多聚泛素化降解，及与RIG-I/MDA5启动子区结合并直接抑制RIG-I/MDA5表达的方式，抑制RNA病毒感染引起的抗病毒固有免疫应答。我们的研究对补充完善固有免疫调控网络、探寻新的抗病毒药物靶点具有重要理论意义。