发育时期线粒体应激诱导长寿的表观调控机理研究

Mitochondrial dysfunction has long been considered a major contributor to aging and age-related diseases. Conversely, however, minor disturbing of mitochondrial function in early life is capable of conferring extraordinary beneficial effects that end with an extended lifespan. The underlying mechanism of how the mitochondrial stress occurred during development influence long-term gene regulation, especially in the lifespan regulation, has only been investigated in recent years. My previous work uncovered that the mitochondrial stress in early life induces extensive chromatin remodeling required for the mitochondrial unfolded protein response (UPRmt). This epigenetic regulation allows for an early, stable remodeling of transcriptional networks and eventually impacts the rate of aging. The obvious induction of UPRmt upon mitochondrial stress is a readily discernable phenotype against which we could set up a screen to identify genes that mediate chromatin structure and longevity. The candidates from this screen will allow us to understand the question of what is the stress signaling released from the mitochondria to initiate the epigenetic changes in order to induce UPRmt and extend lifespan.

线粒体功能障碍被认为是诱导衰老和衰老相关疾病的重要因素之一。但是，在发育早期轻微的损伤线粒体的功能，反而可以诱导线粒体应激反应产生对机体有益的影响，并且延长寿命。我们前期的工作发现：早期的线粒体损伤可以通过特异的表观因子调控染色质结构，诱导线粒体未折叠蛋白质反应（UPRmt），并延长寿命。这一特异的表观调控可以通过改变染色质的结构，将线粒体应激反应的基因调控网络维持到成年以后，最终延缓衰老的进程。因此，我们将利用线粒体损伤诱导的UPRmt作为我们遗传筛选的报告基因，寻找参与调控染色质结构重塑以及衰老的信号因子。对于这些信号因子的进一步研究，可以帮助我们理解当线粒体功能损伤后，是如何激活表观遗传因子参与调控染色质结构，并诱导线粒体应激反应通路，以及延长寿命的分子机制。

线粒体是细胞内能量产生和物质合成的重要细胞器，在环境压力应激的状态下与细胞质、细胞核不断地进行交流，维持细胞基本需求的同时，减轻线粒体功能损伤对于机体造成的伤害。之前的研究发现，发育过程中线粒体电子传递链活性的降低，反而可以诱导线粒体应激反应（mitochondrial unfolded protein response, UPRmt），促进线虫寿命的延长。这一现象揭示了表观调控参与线粒体应激诱导的寿命延长，但参与调控的表观因子以及分子机制尚不完全清楚。为了探索线粒体应激的表观调控机制，该项目以秀丽线虫（C. elegans）为研究对象，通过遗传筛选、分子克隆、生化纯化、细胞成像等方式，鉴定到核小体重塑和组蛋白去乙酰化酶（nucleosome remodeling and histone deacetylase, NuRD）复合体参与调控UPRmt, 并揭示了NuRD复合体响应线粒体代谢物乙酰辅酶A的水平，参与染色质结构重塑，诱导UPRmt并影响寿命的分子机制。此外，该项目还发现神经组织的线粒体损伤通过Wnt信号与肠道细胞的线粒体进行交流，肠道细胞接收到Wnt信号后，通过NuRD复合体诱导肠道细胞的UPRmt，并参与机体衰老调控。更进一步的研究发现，神经元线粒体损伤可以诱导线粒体应激的跨代遗传现象，跨代的线粒体应激反应也依赖表观调控。综上所述，本项目的研究结果揭示了线粒体应激通过表观因子NuRD复合体响应线粒体代谢物的水平变化，重塑染色质结构，调控线粒体应激反应，并参与机体衰老调控的分子机理，为理解线粒体功能对于寿命调控提供了新的思路，也为延缓衰老提供了新靶点。