27-羟基胆固醇激活雄激素受体通路对乳腺癌转移的影响与机制研究

27-hydroxycholesterol (27-HC) is the most abundant primary metabolite of cholesterol in our bodies. Abnormal increase of 27-HC due to obesity and hypercholesterolemia promotes breast cancer metastasis, however, the underlying mechanisms remain to be elucidated. Our preliminary data showed that 27-HC activated androgen receptor (AR) independent of estrogen receptor-α in breast cancer cells. AR antagonists ameliorated EMT induced by 27-HC. Our present study aims to: 1) to prove that 27-HC enhances breast cancer metastasis via activating AR in both breast cancer cells and mouse models; 2) to screen the downstream target genes of AR in response to 27-HC by deep sequencing and clarify the regulation mechanisms. Our study facilitates to reveal a new mechanism beneath the metastasis of breast cancer stimulated by the oxysterol 27-HC and provide scientific guidelines for prevention and therapies against breast cancer metastasis.

27-羟基胆固醇（27-HC）是人体内含量最高的胆固醇中间代谢产物。肥胖和高胆固醇血症导致的27-HC异常增多可促进乳腺癌转移，但是目前对27-HC促进转移的分子机制不是很清楚。我们前期在乳腺癌细胞中发现，27-HC特异激活雄激素受体（AR），而且不依赖于雌激素受体-α，使用AR拮抗剂可抑制27-HC引起的上皮间质转化（EMT）。本项目拟在此基础上阐明：1）在细胞水平和小鼠模型中证明27-HC通过激活AR来促进乳腺癌转移；2）高通量测序筛选27-HC激活AR对应的下游靶基因并阐明其调控机制。本项目有助于揭示胆固醇代谢物27-HC促进乳腺癌转移的新机制，为预防和治疗乳腺癌转移提供科学依据。

肥胖和高脂血症导致的胆固醇含量异常升高是促进乳腺癌发展和转移的危险因素。27-羟基胆固醇（27-hydroxycholesterol，27-HC）是胆固醇在人体内最主要的中间代谢产物。27-HC能够促进乳腺癌转移，但是目前对27-HC促进转移的分子机制并不是很清楚。我们的研究结果证明在不同亚型乳腺癌细胞中27-HC能够激活雄激素受体（androgen receptor，AR），而且27-HC对AR的激活不依赖于AR总蛋白的本底表达水平。通过报告质粒荧光素酶方法大规模检测27-HC调控的信号通路，我们发现Tead可能与AR信号通路相关。27-HC不能促进Tead mRNA的转录，但能激活Tead蛋白的活性，因此我们推测27-HC是在转录后水平上调控Tead的表达。我们进一步通过生物信息学的方法预测和筛选可能参与这一调控过程的miRNA，发现27-HC能够抑制miR-125a-5p和miR-125b-5p的表达。因此，我们首次提出27-HC可能通过激活AR来抑制miR-125a-5p和miR-125b-5p的表达，从而上调Tead的活性，促进乳腺癌转移的新的分子机制。靶向27-HC/AR/miR-125/Tead反应轴，可能成为预防和治疗乳腺癌转移的有效治疗策略。