热休克转录因子1上调乙醛脱氢酶2改善心力衰竭的实验研究

激发内源性因子保护心肌是防治心脏疾病的关键问题之一。热休克转录因子1（HSF1）和乙醛脱氢酶2（ALDH2）保护心脏已有很多证据，但两者是否相互调节介导心脏保护效应还未见报道。本小组近期发现，压力超负荷诱导的小鼠心力衰竭发生发展时，心脏中HSF1和ALDH2表达趋势一致,更有趣的是，HSF1转基因和基因敲除小鼠改善/加剧心力衰竭时，ALDH2表达也相应上/下调。在此基础，拟通过腺病毒转染使离体心肌细胞、转基因及基因敲除小鼠使在体心脏HSF1上/下调，观察压力超负荷离体心肌细胞和在体心脏中ALDH2的表达和活性变化，以及腺病毒转染使ALDH2上/下调，观察HSF1对离体心肌细胞及在体心脏保护作用的变化，明确HSF1调控ALDH2的机制，并通过免疫共沉淀观察HSF1及其调控的热休克蛋白同ALDH2的结合关系，初步探索HSF1调控ALDH2的途径，为研究保护心肌防治心力衰竭提供理论依据。

细胞在不良刺激下，存活与死亡的结局取决于其内源性保护机制与死亡信号之间的动态平衡，如何在细胞损伤早期激发保护性机制是保护心肌细胞、预防心力衰竭的关键问题之一。内源性心脏保护因子热休克转录因子1（HSF1）和乙醛脱氢酶2（ALDH2）在心力衰竭中的作用及其相互调节机制还未见报道。探索HSF1和ALDH2保护心力衰竭的作用及机制有重要的意义。我们应用植块法培养心肌细胞、牵张器制作心肌细胞的压力超负荷模型，主动脉缩窄的方法建立小鼠的心脏压力超负荷动物模型，通过腺病毒转染使离体心肌细胞、转基因及基因敲除小鼠、siRNA等方法使HSF1和ALDH2上/下调，并应用免疫共沉淀及荧光素酶基因检测系统观察靶基因结合的方法，从心肌细胞和动物模型层面阐明了1.HSF1通过调控ALDH2改善了心肌细胞肥大的效应，延缓了心力衰竭的发生发展；2.ALDH2是HSF1保护压力超负荷引起心肌细胞肥大和心力衰竭中的关键因子之一；3.蛋白激酶C（PKC）是HSF1调控ALDH2的中间介质，首次阐明了HSF1-PKC-ALDH2途径是HSF1保护心脏的机制之一。这些理论丰富了HSF1保护心脏的机制，为探索心力衰竭诊疗的新方法奠定了理论基础。本项目截止到2014年12月，共发表SCI论文2篇，总影响因子5.192，1篇核心期刊论文已录用，另有3篇论文正在评审或者撰写中。此外，在本项目科研经费的支持下，课题组协助培养硕士研究生4名，并与日本大阪大学小室一成教授和复旦大学附属中山医院邹云增教授建立了长期合作关系，为更深入的研究心力衰竭的机制建立国际合作项目奠定了基础。