CDK2在男性不育中的作用及其机制

During spermatogenesis，the correct recognition, pairing, synapsis and recombination of homologous chromosomes in meiosis are delicately regulated, and any abnormality of this process will lead to arrest of spermatogenesis and male infertility. It has been reported that CDK2 has important roles in this process and is called as “meiotic kinase”, but the molecular mechanism is still unknown. We have firstly found that the variants and phosphorylation forms of CDK2 have different roles in meiosis. Thus, this project will identify the specific binding proteins and substrates of CDK2 in meiosis, build the regulatory networks of CDK2 in meiosis; analyze the roles of CDK2 in the telomere-nuclear membrane interaction “bouquet” formation and meiotic sex chromosome inactivation (MSCI) and homologous chromosome recombination, elucidate the molecular mechanism of CDK2 in meiosis and identify the genetic abnormalities of CDK2 in humans. This project will make clear the mechanism of CDK2 in male infertility，provide new insights for the diagnosis and therapy of male infertility.

精子发生过程中，减数分裂同源染色体需要正确识别、配对、联会及重组交换，这一系列分子事件中任何异常均可引起精子发生停滞，导致男性不育。研究表明CDK2在这一系列的减数分裂过程中具有重要作用，被称之为“减数分裂激酶”，但其具体的分子机制尚未阐明。本课题组前期结果发现CDK2不同剪切体及磷酸化修饰在减数分裂过程中执行不同的功能。本项目将通过鉴定CDK2在减数分裂中的特异结合蛋白及底物，建立CDK2减数分裂的调控网络；分析CDK2在染色体端粒-核膜相互作用“花束”样结构形成、减数分裂性染色体沉默（MSCI）及同源染色体重组交换中的作用，阐明CDK2调控减数分裂的分子机制；鉴定人群中CDK2的遗传异常。拟通过这项研究，理解CDK2在男性不育中作用机制，为男性不育的诊疗提供新的线索。

精子发生过程中，减数分裂同源染色体需要正确识别、配对、联会及重组交换，这一系列分子事件中任何异常均可引起精子发生停滞，导致男性不育。研究表明CDK2在这一系列的减数分裂过程中具有重要作用，被称之为“减数分裂激酶”，但其具体的分子机制尚未阐明。本项目将通过鉴定CDK2在减数分裂中的特异结合蛋白及底物，分析CDK2在染色体端粒-核膜相互作用“花束”样结构形成中的作用，阐明CDK2调控减数分裂的分子机制；鉴定人群中CDK2的遗传异常。研究发现CDK2与其激酶活性的激活蛋白SPDYA通过促进MAJIN与SUN1的结合，调控染色体端粒在核膜上的锚定，以促进减数分裂过程中同源染色体的联会、重组；利用全外显子测序技术，对200例非梗阻性无精子症患者进行了分析，发现了CDK2两个外显子上的SNV，其中一个位点为p.T290S的突变，5例患者含有该突变，该突变的千人基因组频率为0.00439297，千人基因组中国人频率为0.0232558；另外一个为同义突变。发现一例3’UTR的突变，即12 chrom 56365605位点G到A的突变，该突变的千人基因组频率为0.000998403，千人基因组中国人频率为0.00830565。此外，还发现8个内含子的突变。本项目的研究解析了CDK2在精子发生中的作用机制，鉴定了其在男性不育中的遗传异常，为男性不育的诊疗提供新的线索。