邻香草醛基柔性开链席夫碱配体及衍生物抗肿瘤活性研究

In our previous study,we have found that H2valdien can exert antitumor activities, which is a kind of flexible open-chain schiff base ligands from o-vanillin. Though H2valdien could play antitumor activities in vitro and in vivo, its medicinal value and anti-tumor activities are limited becaused of its poor water solubility. This study intends to synthesize four kinds of flexible open-chain schiff base ligands and their derivatives from o-vanillin.Their anti-tumor effects and mechanisms will be study by cell and animal experiments in vivo and in vitro..The research includes five parts as follows:.①Firstly, four kinds of flexible open-chain schiff base ligands from o-vanillin will be synthesed,and various water-soluble derivatives will be synthesed through changing and modifing structures. .②Secondly, the anti-tumor activities of these ligands and derivatives will be detected through experiments in vitro.. ③Thirdly, the anti-tumor activities of these ligands and derivatives will be detected by animal experiments in vivo. .④Fourthly, the effects of these ligands and derivatives on the main animal organs will be detected in animal experiments,these studies include hepatic function, renal function, heart function and blood routine examination..⑤Fifthly, the anti-tumor molecular mechanism of these ligands and derivatives will be explored. .Based on the above researchs, the experimental and theoretical foundations will be laied for the development of anti tumor drugs based on flexible open-chain schiff base ligands and derivatives. .Keywords: antitumor activity; Xenograft model ; schiff base ligand; proliferation; apoptosis

我们前期研究发现一种邻香草醛基柔性开链席夫碱配体H2valdien具有体内外抗肿瘤作用，但H2valdien配体不溶于水限制了其药用价值及抗肿瘤活性。本课题拟合成4种邻香草醛基柔性开链席夫碱配体及多种衍生物，通过体内、体外实验研究4种席夫碱配体及衍生物抗肿瘤作用，并探讨其作用机制。①首先合成4种邻香草醛基柔性开链席夫碱配体，并通过对其改构、修饰合成可溶于水的多种衍生物；②通过体外细胞学实验检测4种席夫碱配体及衍生物抗肿瘤活性；③通过体内动物实验检测4种席夫碱配体及衍生物体内抗肿瘤活性；④在动物实验中，观察4种席夫碱配体及衍生物对动物主要脏器功能的影响；⑤进一步探讨4种席夫碱配体及衍生物抗肿瘤作用的分子机制。通过上述研究为开发基于席夫碱配体及衍生物的抗肿瘤药物奠定实验与理论依据。

本课题组前期研究发现一种邻香草醛基柔性开链席夫碱配体H2valdien配体具有体内外抗肿瘤作用，但H2valdien配体不溶于水是限制其药用价值的缺点之一。另外其它同类席夫碱配体是否具有抗肿瘤作用尚无研究报道。我们推测：其它同类席夫碱配体亦有抗肿瘤作用，且其水溶性配体或衍生物活性可能更高。本项目中我们与西北师范大学化工学院合作，成功合成了8种席夫碱配体衍生物，通过体内外研究筛选发现，其中2种席夫碱配体衍生物具有较好的水溶性和抗肿瘤作用，命名为VALD-2和VALD-3，以二者为研究对象共进行了8个批次的动物实验，包括4个批次的抑瘤率动物实验和4批次生存实验，即通过肝癌、乳腺癌、肺癌、S180等荷瘤小鼠动物实验，发现VALD-2和VALD-3在动物体内实验中抑瘤率高，显著延长生存期（OS）。其意义在于以总生存期OS为金标准，这是借鉴在真实世界中患者治疗疗效的评价标准，更能准确评价疗效。同时研究发现VALD-2和VALD-3对心肝肾骨髓等主要脏器副作用小，具有临床应用的潜在价值。分子机制研究提示VALD-2和VALD-3能够通过激活Caspase3、9通路诱导凋亡，机制与激活PI3K/Akt信号通路、下调Bcl-2、上调Bax、通过Wnt/β-Catanin信号通路诱导凋亡并阻滞细胞周期有关。划痕和细胞迁移实验发现二者具有抑制肿瘤细胞侵袭转移作用。为全面分析VALD-3作用的分子机制，以肝癌为研究对象，进行了RNA-seq转录组测序分析，共检测到22934个基因，499上调，728下调，并发现了存在的信号通路及基因，测序结果分析发现VALD-3能够通过PI3K-AKT、PPAR信号通路诱导细胞凋亡。通过上述研究为开发基于席夫碱配体及衍生物的抗肿瘤药物奠定了实验与理论依据。项目已发表19篇，包括SCI论文4篇，CSCD2篇，中文核心2篇，其他中文文章11篇。待发表SCI论文4篇。培养硕士研究生5人。2021年度在上述研究基础上再获甘肃省重点研发项目1项。