新型材料纳米胶束作为肿瘤治疗性疫苗递送系统的研究

Cancer immunotherapy could be an effective antitumor therapy, Cancer therapeutic vaccine using tumor cells or tumor antigens elicit specific cellular and humoral immune response to control or clear cancer by activating patient’s immune system. Cytotoxic lymphocyte (CTL) responses is the key to tumor therapeutic vaccine, however, the shortage of proper vehicles to delivery different tumor antigens and co-delivery of tumor Antigen and adjuvant to lymph node DC，eliciting strong CTL response hindered the actualization of cancer therapeutic vaccine. This project proposed a new set of amphiphilic polymeric micellar delivery system, which were different only in their charged group (pKa). PEG, amino acid, lipid structure are their components in common. Different charged polymeric micelles exhibited distinct capacity in peptide encapsulation and regulation to the maturation status of APCs by MPLA micelles. Moreover，Tumor Antigen peptides and MPLA encapsulated polymeric micelle vaccine could achieve targeted delivery to DC cells in lymph nodes, and direct delivery of antigens into the cytoplasm of APCs, increasing the ratio of antigens presented via MHC I pathway, which eventually cause CTL response and cure tumor. Through this project, we expect to develop a library of polymeric micelles as tumor therapeutic vaccine delivery system.

肿瘤免疫治疗是一种行之有效的肿瘤治疗方案。引起强效细胞毒性淋巴细胞反应(CTL)是肿瘤治疗性疫苗实现清除或控制肿瘤的关键。能组装不同特点抗原多肽，将肿瘤特异性抗原和免疫佐剂同时向淋巴结中DC细胞中递送，并引起高效CTL反应的递送系统的缺乏，阻碍了肿瘤治疗性疫苗的实现。本项目拟用全新设计合成的一系列单电荷(pKa)差异氨基酸取代的聚合物材料胶束作为肿瘤治疗性疫苗的递送系统。不同电荷(pKa)氨基酸取代的聚合物胶束对功能多肽的包载能力上展现差异的同时，MPLA的胶束也实现对APC成熟程度不同的调控能力。包载了肿瘤特异性抗原和免疫佐剂MPLA的胶束疫苗可将两者靶向性的递送到淋巴结中DC细胞；并直接递送抗原到DC细胞浆中，增加通过MHC I途径呈递的比例，引起强烈的特异性CTL反应，实现肿瘤的治疗。通过本项目我们希望发展出一套基于新型材料纳米胶束的可供临床应用的肿瘤治疗性疫苗递送系统。

肿瘤治疗性疫苗的设计原则是尽可能提高肿瘤特异性的CTL。由于抗原呈递细胞(APC)为T细胞活化提供共刺激信号，APC和T细胞活化是抗肿瘤疫苗发挥有效作用的关键，是肿瘤治疗性疫苗研究的重点。能实现免疫佐剂和抗原协同输送，并能提高疫苗效率的疫苗输送系统将有良好的发展前景。但是由于能够同时满足以上要求的输送系统的缺乏，肿瘤治疗性疫苗的实现受到极大的影响。通过本项目，成功开发了一系列可以满足肿瘤治疗性疫苗的输送并治疗肿瘤的多方面的要求的具有不同电荷特点有机高分子化合物。首先，聚合物构建方面我们合成了mPEG-Lys-DSg, mPEG-Arg-DSg带正电荷，mPEG-Asp-DSg, mPEG-Glu-DSg带负电荷和mPEG-Ala-DSg, mPEG-Gly-DSg不带电荷的三类化合物，成功包载了肿瘤抗原和免疫佐剂mPLA的肿瘤疫苗展现出了比目前正开发中的mPEG-PE疫苗更优异的物理化学，药剂学特性和肿瘤治疗效果。同时依托本基金项目也开展了靶向抗原特定表位的抗体筛选新方法的研究工作，通过在非天然氨基酸 Nε-crotonyl-L-Lysine （CK）和 Nε-acryloyl-L-Lysine （AK）的化学交联特性，在小鼠体内定向诱导产生结合CK/AK 插入表位的特异性抗体，结合噬菌体展示技术快速获得表位靶向的抗体。.依托本项目的SCI待发表论文2篇；1项专利申请中；培养博士研究生2名。