广西HBV/AFB1双暴露女性原发性肝细胞癌早期预警模型的建立及相关分子机制的研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors, its pathogenesis is extremely complicated and its treatment is very difficult. With the in-depth study of HCC, we realized that prevention is the most effective treatment. There is a significant gender difference in the incidence of HCC, male to female ratio is 3-7: 1, this difference may be closely related with genetic factors, but there is still no study on female HCC. In Guangxi, the main risk factors of HCC are HBV and aflatoxin B1 (AFB1), then we performed a GWAS in the female population with double exposure to HBV/AFB1, and we captured a significant correlation between AFB1 metabolism-related signals, AKR7A3-rs1738023 is significant associated with female HBV-relative HCC, Which has provided preliminary evidence for the establishment of an early warning model of HBV-relative HCC in women. The early warning model may have universal significance for the study of the mechanism of gene-environment interaction in tumorigenesis. It plays an active role in mark high-risk groups of susceptible, and drive primary prevention of HCC to the molecular level, and have a secondary prevention work in high-risk groups of susceptible.

原发性肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，其发病过程极其复杂，治疗十分困难，而随着人类对HCC研究的不断深化，意识到预防才是最有效的治疗。HCC发病率存在显著的性别差异，男女比为3-7：1，这种差异可能与遗传因素密切相关，但目前尚缺乏针对女性HCC的研究。广西HCC主要的危险因素是HBV与黄曲霉毒素B1（AFB1）高暴露，于是我们针对HBV/AFB1双暴露背景的女性人群进行GWAS研究，我们捕获了与AFB1代谢相关的信号—AKR7A3-rs1738023与女性HBV相关性HCC显著相关，并且在功能验证中得到了初步证明，这为建立女性HBV相关性HCC的早期预警模型提供了理论依据。早期预警模型对肿瘤发生中的基因－环境相互作用机制研究可能具有普遍性意义，对标识HCC高危人群中的易感者起到积极的作用，使HCC的一级预防工作深入到分子水平，并在高危人群中的易感者有针对性地开展二级预防工作。

肝细胞癌（HCC）发病率存在巨大的性别差异，雌激素及受体在肿瘤发病中起着重要作用，在我们研究发病相关的遗传因素时，遗传因素可能会被性别差异所湮没。本研究通过GWAS研究策略捕获广西HBV/AFB1双暴露女性HCC易感基因位点，对其生物学功能进行针对性的体外实验验证及在动物模型中进行模拟验证，阐述候选基因位点影响HCC发生发展的分子机制，为建立女性HBV相关性HCC早期预警提供有力的证据。本研究通过GWAS研究策略筛选出rs1738023,rs6977165,rs4342887,rs4646450与女性HBV相关HCC易感性相关联，并且在eQLT分析中鉴定出rs1738023位点基因型与AKR7A3表达量显著关联，我们可以推测在AFB1高暴露压力环境下，rs1738023[C]基因型其AKR7A3基因表达量较低，对AFB1的解毒能力有限，导致AFB1-DNA及蛋白加合物在细胞内积累，最终在长期的暴露压力下发展为HCC。在随后的机制研究中发现AKR7A3基因在细胞代谢AFB1及在AFB1暴露压力下肿瘤发生发展中起着重要作用。虽然这些结果很好的诠释了在HBV/AFB1双暴露特殊的环境下AKR7A3基因在女性HCC发生发展中的作用，但具体分子机制需要更进一步的研究。本研究意义在于利用广西HBV/AFB1高暴露的特殊环境背景，并将性别的混杂因素排除，探索HCC发生过程中的基因—环境相互作用机制。本课题采用GWAS研究策略，针对女性HBV相关性HCC，通过有针对性的体内外实验验证基因功能，解释易感位点在HCC发生发展中的重要作用。这一策略更有效的在众多复杂因素中甄别出遗传因素对特殊环境下HCC发生发展的贡献，对肿瘤发生中的基因—环境相互作用机制研究可能具有普遍性意义。