ICOSL/ICOS信号通路介导Th2/Th17极化与血吸虫病肝纤维化形成及其调控

血吸虫致病的中心环节是肝虫卵肉芽肿反应及继发性肝纤维化形成。已知Th2细胞在血吸虫慢性致病中起重要作用，最新发现，Th17细胞也参与肝纤维化的发生、发展。然而，肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化形成的另一关键因素。迄今，血吸虫性肝纤维化发生机制尚未阐明。研究表明ICOSL/ICOS协同刺激信号通路在介导Th1/Th2和Th17极化中均具有重要作用，特别是申请者已在ICOS转基因及ICOSL敲基因小鼠血吸虫病模型中发现，前者表现为强烈的Th2优势应答的虫卵肉芽肿反应，并且肝纤维化形成早且重，而后者小鼠则主要表现为Th1免疫应答，肝脏病变明显减轻。本项目拟在前期工作基础上，应用特定的转基因及敲基因小鼠模型，深入阐明Th2、Th17与HSC在血吸虫性肝纤维化形成中的作用机制。探索以ICOS为靶点调节Th2及/或Th17极化，下调或控制虫卵肉芽肿反应及HSC活化，寻找抑制或防止肝纤维化的新途径。

本项目在前期工作基础上，应用特定的ICOS转基因及ICOSL敲基因（ICOS-Tg/ ICOSL-KO）小鼠模型，深入阐明Th2、Th17与HSC在血吸虫性肝纤维化形成中的作用机制。主要研究内容为阐明ICOSL/ICOS信号通路介导Th2/Th17极化作用及其对小鼠血吸虫病肝虫卵肉芽肿反应及纤维化病变的影响，探索干预ICOSL/ICOS协同刺激信号对Th2/Th17极化效应的影响，下调或控制虫卵肉芽肿反应及HSC活化，抑制或防止肝纤维化的作用。本项目获得了以下重要研究结果：（1）血吸虫感染ICOS-Tg/ ICOSL-KO小鼠后，ICOS-Tg小鼠肝肉芽肿体积显著高于野生型FVB/NJ小鼠，而 在ICOSL-KO小鼠病变模型肝肉芽肿体积显著低于野生型小鼠；（2）ICOS/ICOSL信号通路对CD28–CD80/CD86、CD40/CD154信号通路具有调控作用，尤其.对CD40/CD154信号通路的作用更为明显；（3）ICOS/ICOSL信号通路的缺失可显著下调促纤维化因子TGF-，IL-13和纤维化相关因子金属蛋白酶（MMP）和组织金属蛋白抑制酶（TIMP）；（4）ICOSL/ICOS信号在血吸虫感染宿主免疫应答过程中介导了Th17极化反应，加重了肝虫卵肉芽肿病变及继发性纤维化的发生发展；（5）ICOSL/ICOS在感染日本血吸虫小鼠HSCs活化及肝纤维化中发挥重要作用，上调共刺激信号ICOSL/ICOS可促进HSCs的活化和肝纤维化的发展;(6)通过体外干预ICOSL/ICOS信号通路可调控Th2/Th17极化。上述研究结果表明，ICOSL/ICOS 信号通路在日本血吸虫感染导致的肝脏虫卵肉芽肿免疫病理过程中起重要作用，为以共刺激分子ICOS为靶点调控辅助性T细胞亚群之间的平衡提供了实验依据，进而为控制血吸虫病肝虫卵肉芽肿病变及继发性纤维化的发生发展提供新的途径。