个性化定制发育期颅骨缺损再生修复材料的研究

Repair for cranial defect of immaturity has been widely debated in clinic on the timing in cranioplasty for skull reconstruction. Traditional cranioplasty materials such as titanium mesh, PMMA, and PEEK cannot fulfill the requirements of developing skull, which could probably lead to unsymmetric skull and impact brain development even resulting in brain injuries. Therefore, it’s necessary and urgent to develop new cranioplasty materials that should match human anatomical physiology, especially the rapid growth of immaturity. In this project, we plan to fabricate biomimetic composite materials based on mineralized collagen to develop a novel custom-made cranial repair device utilizing 3D printing technology that has similar chemical compositions and microstructure with bone tissue and at the same time suited outline and contour with the cranial defect. The main contents of the study include the design, preparation, and evaluation of the cranial repair materials and device. The key scientific questions are listed as follows. (1) Adjust the composites of the mineralized collagen-based bone materials to get porous bone material for inducing bone regeneration and compact bone material for structural support and reconstruction. (2) The design of the cranial repair device using compact and porous bone materials into “two-phase” structure. (3) Matching of the biodegradation rate of the bone materials with the regenerating rate of the cranial bone and the developing rate of skull. The study will provide a novel idea to cranioplasty for immaturity and also adult using tissue engineering and regenerative medicine principles, which has great promising scientific significances and potential applications in clinic.

发育期小儿颅骨缺损手术时机问题在临床上一直存在广泛争议。造成分歧的重要原因是目前临床上采用的钛网等修补材料不能满足小儿颅骨正常发育需求，会造成颅骨不对称，影响大脑发育甚至造成脑损伤。因此，寻找符合人体解剖生理，特别是符合小儿生长发育需求的新型颅骨缺损修补材料具有必要性和迫切性。本项目拟采用矿化胶原基仿生材料，运用3D打印技术制造出化学成分、微观结构、宏观外形等均与缺损颅骨组织相匹配的个性化颅骨再生修复定制体。重点研究矿化胶原基骨材料用于发育期颅骨缺损的相关重要科学问题，包括：满足发育期颅骨再生修复对支架材料的双重要求，既要保持结构外形和足够强度支撑，又能匹配修复速度，材料降解同时促进快速成骨；搞清不同发育阶段颅骨平均增长速度，实现颅骨再生修复定制体降解速率与颅骨再生速率相匹配，与颅骨发育过程相协调。本项目成果的临床应用将为颅骨缺损的修复治疗带来质的飞跃，具有重大的学术意义和临床实用价值。

颅骨缺损会诱发脑损伤、水肿、感染等多种并发症，影响到心理健康水平。在临床上面临挑战，尤其对于婴幼儿。但以现有的修复水平不能做到颅骨的修复再生，其原因在于颅骨成骨相对困难，现有材料不具备生物可降解性能。.该课题制备了两种基于矿化胶的可降解生物支架材料，用于发育期颅骨缺损的再生修复。研究中采用冷冻干燥的方法制备了具有不同孔隙率的多孔结构支架以及热塑成型的方法制备了具有高强度的致密结构支架。研究中，测量了其力学性能、孔径分布，显微形貌，进行了体外细胞学，以及1月龄的小尾寒羊的30mm颅骨缺损模型的修复再生评价。.从材料的SEM以及孔隙率结果可以看出，多孔材料具有典型的连通孔结构其孔隙率为73.6±2.0%，孔径范围在20-100μm。而致密材料不具有明显的孔隙结构。二者在抗压强度与弹性模量方面分别与松质骨以及密质骨相近。两种材料均显示出了优秀的体外细胞相容性，有利于成骨细胞在材料上贴附及增殖。从动物实验的结果可以看出，成功建立了1月龄小羊30mm颅骨缺损模型，通过CT三维重构，X光照片以及组织染色分析，可以看出cMC具有较好的骨整合能力与骨传导性，与外围板障层结合较好，在植入物与硬脑膜间形成新生骨组织；pMC材料发生明显降解，骨组织进入到植入物内部，，形成了新生的成熟骨组织。.pMC有利于细胞长入以及相匹配的降解，力学性能与松质骨相近，诱导成骨，cMC力学性能与皮质骨相近，可以承力，且均具有良好的生物相容性，在颅骨修复中能够发挥不同的作用。cMC组虽然没有完全降解，但相比于Ti组对周围颅骨的发育没有限制作用。并对具有二者复合结构新型植入物进行了相同的实验，结果表明二者结合后的效果要好于单独使用的情况。.还研究了多孔骨材料与致密骨材料的3D打印方法。通过调整3D打印机的参数，成功实现了两类骨材料的3D打印制备。其相关的物理学性能与模具制造的两类骨材料相近。此外，我们还研究了矿化胶原诱导成骨干细胞分化的分子机制，为解释两类成骨材料优秀的成骨诱导能力提供了理论基础。