新型天然HIV-1蛋白酶抑制剂的发现与研究

AIDS is one kind of degenerative diseases on immune and central nervous system, caused by the human immunodeficiency virus (HIV)，which spread quickly in the world from 1981 and has become a significant public health event. Now people have discovered the clinic anti-HIV/AIDS drugs have many significant adverse effect, drug resistance, lower bioavailability and high costs. So it is important to discover novel anti-HIV/AIDS drugs. Natural products usually have a unique chemical structure，it is one of the important ways to find new drug lead compounds. Microoganisms are wildely distributed in the nature and possess sustainable development. In our screening course for novel HIV-1 protease inhibitors from microoganisms, Streptomyce I03A-04862 was picked up.Inhibiting activity in the fermentation broth was determined by high-throughput fluorometric assay HIV-1 protease substrate model. Previous study demonstrated that the culture broth of I03A-04862 contained a new pentapeptide possessing two unusual amino acids, alkaloids and adenosine derivatives.The fermented material would be fractioned by using a variety of chromatographic techniques, and the structures of compouds were determined by detailed spectroscopic methods. It is worth to discover and isolate the pentapeptide analogues and discuss the relationship with structure and activity of those active compounds and analogues, which maybe provide leading compounds to discover novel drugs of inhibitor of HIV-1 protease.

艾滋病(AIDS)自1981年发现以来，在全球大范围传播。目前上市的药物均存在毒副作用大、生物利用度低、易产生耐药性和成本高等不足，仍需要积极寻找新的抗HIV药物。而从天然产物中寻找新的药物先导化合物一直是研究热点，其中微生物资源丰富，且具有可持续发展性。本项目利用高通量荧光底物HIV-1蛋白酶模型，对微生物发酵液提取物进行筛选，从中得到一阳性放线菌株I03A-04862，通过活性追踪确定了多个部位均有活性，经初步分离得到了一个新型具有两个特殊氨基酸片段、活性较强的五肽类成分，以及生物碱和巯基腺苷类化合物。因此，本项目将综合利用各种色谱手段和波谱学方法，对其活性部位以及非活性组分的化学成分进行系统的分离和鉴定，尤其是寻找其中水溶性、微量、新型且具有活性的寡肽类成分，并研究讨论活性化合物结构和功能的特点，争取为新型抗HIV-1蛋白酶抑制剂药物的发现提供有价值的先导化合物。

艾滋病(AIDS)自1981 年发现以来，在全球大范围传播。目前上市的药物均存在毒副作用大、生物利用度低、易产生耐药性和成本高等不足，仍需要积极寻找新的抗HIV药物。而从天然产物中寻找新的药物先导化合物一直是研究热点，其中微生物资源丰富，且具有可持续发展性。本项目利用高通量荧光底物HIV-1 蛋白酶模型，对微生物发酵液提取物进行筛选，从中得到一阳性放线菌株I03A-04862，并对链霉菌4862两种培养基发酵的提取物进行了系统的分离纯化，共鉴定了33个化合物，其中8个为新化合物。通过改变发酵条件，采用大米固体发酵得到了一系列具有很强HIV-1蛋白酶抑制活性的寡肽类化合物，且其中一个新化合物的体外抗HIV-1蛋白酶活性与阳性药茚地那韦相当，IC50值达到了1.8 nM，并通过该类化合物构效关系的初步总结，基本明确了该类结构的关键药效团。这一实验结果基本确定了寡肽类化合物为该菌株中最佳的HIV-1蛋白酶抑制活性成分，也为新型抗HIV-1蛋白酶活性药物的研发提供了很好的先导化合物。在该课题的资助下，在该项目基金的资助下，共发表研究论文4篇。其中SCI研究论文2篇，中文核心期刊2篇。此外，参加国际学术会议1次，国内学术活动2次，会议发表论文摘要3篇，并在国内会议上作口头报告1次，荣获二等奖。