嗅结节对奖赏行为的调控及其细胞和环路机制研究

The reward-related brain circuits are critical for the adaptation and survival of the living environment for animals. Both the structural and functional disorders of these circuits are closely related with a lot of mental diseases, such as addiction and depression. The olfactory tubercle (OT) is one of the key parts of the ventral striatum. It is closely involved in reward behaviors and reward-related information perception. However, the OT has received a quite limited research attention. It remains unknown whether, and if so how, the OT modulates reward behavior. Based on the previous literature reports and our research results, we hypothesized that the D1R and D2R expressing neurons in the OT heterogeneously regulate reward behaviors. By combining optogenetic manipulating, fiber photometry recording, patch clamp recording and virus tracing with particular transgenetic mouse lines, we propose further exploring this hypothesis and the involving mechanism from the aspects of behavioral modulation, activity detection, and local and downstream circuitry functions. The results should be significant for both understanding the diversity roles of the OT D1R and D2R expressing neurons. And it may provide new insights for the treatment of related mental diseases.

大脑中的奖赏相关的神经网络是动物生存所必需，其结构和功能的变异可导致如成瘾、抑郁等多种神经精神疾病。与NAc共同组成腹侧纹状体的嗅结节（Olfactory tubercle, OT）也涉及多种奖赏相关的行为和信息的处理，但与NAc相比，OT受到关注很少。OT神经元如何调节奖赏行为，具体通过怎样的神经环路机制，目前仍不清楚。我们基于前期的研究积累和文献报道，提出了OT中D1R和D2R神经元差异性调节奖赏行为的假设。项目拟以相应的转基因动物为对象，在光遗传学工具对D1R和D2R神经元及其下游环路操控下检测对行为的影响；利用钙信号光纤记录检测其在不同奖赏范式下的应答；通过病毒示踪系统和膜片钳技术揭示两类神经元的局部微环路的结构连接和功能连接关系，验证我们的假设并提供环路机制。项目结果将有助于理解OT中不同类型神经元网络的结构和功能差异及相互关系，也可为相关脑疾病的治疗开拓新思路。

大脑中奖赏相关的神经网络是动物趋利避害、适应环境、生存繁衍的重要基础，其结构和功能的紊乱可导致多种神经精神疾病，如成瘾、抑郁等。嗅结节（Olfactory tubercle, OT）作为腹侧纹状体区域的重要组成部分之一，可涉及多种奖赏相关的行为和信息的处理，然而，其受到的研究关注较少。OT神经元的活动能否以及如何调节奖赏行为，具体涉及怎样的神经环路机制，目前仍不清楚。我们基于前期的研究积累和文献报道，提出了OT中D1R和D2R神经元可差异性调节奖赏行为的假设。利用光遗传学技术分别激活和抑制OT中的D1R和D2R神经元，我们观察到OT中D1R神经元的激活或D2R神经元的抑制可导致强烈的空间位置奖赏反应，而OT中D1R神经元的抑制或D2R神经元的激活可导致空间位置的厌恶反应；此外，光纤记录结果显示，OT中D1R和D2R神经元对自然的奖赏和厌恶性刺激的响应存在差异；进一步利用光遗传膜片钳技术，我们观察到光激活OT中的D2R神经元对局部D1R神经元的细胞能产生抑制性的电活动；最后我们研究了OT神经元的上、下游神经通路，我们观察到直接激活OT中D1R神经元至外侧下丘脑（lateral hypothalamus, LH）的轴突投射也可导致奖赏行为；同时， OT中的D1R和D2R神经元均接受前梨状皮层（Piriform Cortex，PCX）的兴奋性的直接突触输入。这些结果显示，激活OT中的D1R神经元可通过下游LH通路调控奖赏情绪，而激活OT中的D2R神经元可通过抑制局部D2R神经元导致厌恶情绪，OT神经元接受上游前梨状皮层的直接输入暗示着某些气味信息可通过PCX-OT-LH通路调控奖赏情绪。本项目不仅有助于深入理解腹侧纹状体不同亚区的功能差异，也可能为部分奖赏环路相关的神经疾病的治疗开拓新思路。