倍增基因在人类群体水平上的功能进化模式研究

Gene duplication has been considered as the driving force for new gene generation，organismal diversity and complexity. Currently,a lot of research have been conducted on functional divergence pattern of duplicate genes in macroevolution level,but, little is known in microevolution level. In this project, base on genetic polymorphism data that are not fixed by nature selection yet, we plan to study the functional evolution mechanism of duplicate genes under population level by means of integrated bioinformatics methods from molecular evolution and population genetics.Firstly,according to the exploration of the correlation between gene duplication and single nucleotide polymorphism (SNP)from human population, we try to test the hypothesis of relaxed selective constraints after the gene duplication, which is available to understand the impact of the gene duplication on population genetic variation; Secondly, we are going to predict functional SNP sites of human gene family from the conservation change information of homologous amino acid sites between duplicate genes; Moreover,using above predicted functional SNP sites and phenotype (like disease)-related genetic data, we can figure out the functional divergence and expansion pattern of duplicate genes in microevolution or population level. Such research leads us to better know the producing and fixed process of new gene or function after the gene duplication.Further more, it is also much important to unveil the relationship between gene duplication and intraspecific genetic diversity.

基因倍增是产生新基因、导致生物体多样性与复杂性的重要驱动力。目前对倍增基因的功能分化模式进行了大量研究，但都只局限在宏进化水平，很少有研究涉及微进化领域。在本项目中，我们将利用目前还未被自然选择完全固定下来的遗传多态数据，综合运用分子进化与群体遗传学相关的生物信息学方法，研究群体水平的倍增基因功能进化机制。首先，研究基因倍增事件与人类不同人群单核苷酸多态SNP之间的联系，检验基因倍增后选择压放松假说，了解基因倍增对提高物种遗传变异的影响；其次，根据倍增基因同源氨基酸位点保守程度的改变情况，预测人类基因家族的功能SNP位点，同时结合疾病表型相关数据，研究倍增基因在微进化水平也即群体水平的功能分化及扩张模式。该研究有助于我们更进一步了解基因倍增后新基因、新功能的产生和固定过程，而且对阐明基因倍增事件与种内遗传多样性的关系至关重要。

基因倍增及其之后的功能分化是产生基因新功能、导致生物体多样性与复杂性的重要驱动力。在氨基酸水平研究倍增基因的功能分化将有助于我们剖析基因的功能氨基酸位点。本项目利用分子进化与群体遗传学相关的生物信息学方法，从宏进化与微进化水平入手，研究了氨基酸水平倍增基因的功能进化情况。我们研究发现，相比于单拷贝基因，倍增基因具有更多的遗传多态，证实倍增基因由于功能冗余导致选择压放松假说成立。倍增基因的年代分布研究发现，跟信号转导相关的蛋白激酶、转录因子超家族产生于后生动物早期甚至原生生物时期，提示其可能参与细胞周期、细胞分化、发育等基本生理功能。之后，我们利用标准化的功能分化位点预测方法在这些转录因子与蛋白激酶超家族中观察到，无论倍增基因的年代多久远，大概只有15%的氨基酸位点会参与到倍增基因的功能分化事件中；而且这些功能分化位点在人类群体中也呈现出选择压限制的改变，即保守的氨基酸位点比不保守的同源位点具有更高的等位基因频率，表明发生功能分化的氨基酸位点与人类的适应度有关，预示着可能是潜在的疾病致病位点。于是，我们构建了网络数据库公布了转录因子与蛋白激酶超家族的所有功能分化位点信息（DIVERGE-D，http://www.divergedb.com/），供相关研究者参阅。更进一步研究发现这些功能分化位点可作为药物与靶向基因的潜在结合位点，提高药物的靶向基因特异性，从而降低药物副作用。最后，为满足大数据挖掘需求，我们开发了命令行形式的提供标准接口的蛋白质功能分化位点预测工具箱（DIVERGE-Toolbox），可实现批量化分析与应用。