转录因子GATA4对ARID1A突变的子宫内膜异位相关卵巢癌作用的机制研究

The occurrence of ovarian clear cell carcinoma and ovarian endometrioid carcinoma is associated with endometriosis, often accompanied by ARID1A gene mutations. GATA4 as the important transcription factor regulates the differentiation and acts as an important tumor suppressor gene. The recent literature on the research of hepatocellular carcinoma reported that ARID1A as a cofactor of GATA4 might participate in the regulation of liver cell differentiation and proliferation of precursor. We previously found GATA4 differences on the proliferation of different ovarian cancer cell lines. In order to study the mechanism of GATA4 and ARID1A mutation in endometriosis associated ovarian cancer, we first use clinical samples to detect GATA4 and ARID1A protein to demonstrate whether there is a correlation and the possibility of being biomarkers to diagnose endometriosis associated ovarian cancer. The in vivo animal model to verify whether GATA4 promotes the ARID1A mutation of endometriosis associated ovarian cancer and whether there is a synthetic lethal effect. This project provides a potential therapeutic target of GATA4 for ovarian cancer with ARID1A mutation, further broading precise medical practice concept.

卵巢透明细胞癌和卵巢子宫内膜样癌的发生与子宫内膜异位相关，常伴有ARID1A的基因突变。GATA4作为重要的调节分化的转录因子，在对癌症发生的文献报道中多为重要的肿瘤抑制基因，在最近关于肝癌研究的文献中提出ARID1A作为GATA4的辅因子共同参与调节肝细胞的分化和前提细胞的增殖。我们课题组前期发现GATA4对不同卵巢癌细胞系增殖作用存在差异，为了研究GATA4与ARID1A突变在子宫内膜异位相关卵巢癌中的作用机制，我们首先通过临床组织标本检测GATA4和ARID1A蛋白是否有相关性，两者结合能否成为诊断子宫内膜异位相关卵巢癌的分子标志。通过进一步的体内外实验及其模式动物研究，探讨GATA4促进ARID1A突变的子宫内膜异位相关卵巢癌中发生的可能以及是否存在合成致死效应，为ARID1A突变的卵巢癌提供针对于GATA4的潜在治疗靶点，进一步实践精准医疗的概念。

ARID1A突变在妇科肿瘤中尤其常见，可作为子宫内膜异位相关妇科肿瘤的生物标志。GATA4作为重要的调节分化的转录因子，在对癌症发生的文献报道中多为重要的肿瘤抑制基因，包括在卵巢癌中的研究。而在GATA4调控肝癌细胞发生的研究中，则发现在GATA4单倍不足的肝癌细胞中重新引入GATA4片段，或者在GATA4完整而伴随ARID1A突变的肝癌细胞中重新引入ARID1A，可以激活肝细胞分化基因，并终止前体细胞增殖的进程。因此，GATA4是否参与调控ARID1A突变相关，即子宫内膜异位相关卵巢癌的发生发展及其具体机制，是本课题研究的目的所在。.通过研究，我们首先从临床标本层面验证GATA4与ARID1A在卵巢癌中的表达存在负相关。进一步利用灵敏度和可靠性都较高的液相色谱-串联质谱技术（LC-MS/MS）、免疫沉淀实验及荧光素酶释放试验等证实GATA4与ARID1A存在相关作用，ARID1A通过直接方式抑制GATA4转录活性。最后，我们利用体内外实验验证GATA4与ARID1A存在合成致死性效应，并从临床治疗角度为ARID1A突变的卵巢癌提供针对于GATA4的潜在治疗靶点提供理论依据，进一步实践精准医疗的概念。