不对称碳氢键活化构建联芳基及相关轴手性化合物

Biaryl atropisomeric substructures exist in many biologically active natural products and pharmaceutical molecules. Many ligands and catalysts possessing axial chirality skeleton have been applied in the field of asymmetric catalysis widely. Studies showed that different configurations of axial chiral drugs displayed significantly different biological activity and metabolic process in vivo. So far, the synthetic method to these skeletons was somewhat restricted, so the development of more efficient strategy to these compounds is very important..Up to now, the most reliable method to biaryl atropisomeric substructures was asymmetric Suzuki–Miyaura cross coupling. The disadvantages of this reaction were as follows: (1) the two coupling partners must be pre-functionalized; (2) the current substrate scope still restricted to trisubstituted biaryl scaffolds. In recent years, the C-H bond activation was received extensive attention due to the advantage of atom economy. In this condition, we anticipate to construct the biaryl atropisomeric scaffolds through the asymmetric C-H bond activation strategy. Through installing appropriate directing group or activating group onto the simple (hetero)arenes, we can develop new method for the construction of biaryl atropisomeric scaffolds especially their tetrasubstituted strcutures by transition-metal-catalyzed asymmetric coupling with other coupling partners. If this strategy can be realized, it will simplify the synthetic route of biaryl atropisomeric substructures and develop the axial chiral chemistry.

联芳基轴手性化合物广泛存在于许多具有生物活性天然产物，药物分子中。很多轴手性骨架的配体和催化剂已被广泛应用在不对称催化领域，并且不同构型的轴手性药物在生物体内有着显著差异的生物活性和代谢过程。但目前这一类骨架的合成方法十分有限，因此发展更多的构建轴手性骨架的方法是非常必要的。.迄今为止，直接构建联芳基轴手性骨架最可靠的方式是不对称Suzuki–Miyaura反应。但该反应需要对两个偶联组分都预官能团化，原子经济性较低且主要局限在三取代的联芳基轴手性骨架的合成。另一方面，碳氢键活化因其原子经济性，绿色高效等特点备受广大化学家的关注。我们设想利用不对称碳氢键活化策略，通过向简单（杂）芳环上引入合适的导向或活化基团，发展过渡金属催化的它们与各种试剂的不对称偶联，直接构建具有轴手性的联芳基特别是四取代的联芳基骨架结构。这一策略将简化轴手性化合物的合成方法，推动轴手性化学的发展。

手性是宇宙间的普遍特征，是自然界的本质属性之一。联芳基轴手性化合物存在于许多具有生物活性天然产物中。同时，具有联芳基轴手性骨架的配体和催化剂已被广泛使用在不对称催化领域。遗憾的是，直接构建轴手性化合物的方法还非常有限。 过渡金属催化的碳氢键活化无需对底物进行预官能团化，原子经济性高。申请者通过对现有联芳基轴手性化合物的合成进行分析，拟基于碳氢键活化策略开展过渡金属/手性配体催化的不对称反应研究，以更为直接的方式合成轴手性结构骨架的化合物。研究内容分为以下两个方面： 1）不对称偶联构建联芳基轴手性化合物。目前直接构建联芳基轴手性化合物的方法主要是不对称的Suzuki–Miyaura反应，但这一反应需要对两个偶联组分预官能团化，原子经济性低。本申请利用偶氮等基团对芳环的活化，通过碳氢键活化策略实现简单芳烃与芳基硼酸等的不对称偶联，从而方便的构建联芳基轴手性化合物。 2）不对称偶联构建轴手性的芳基烯烃化合物。烯烃轴手性化合物是一种较为新颖性的轴手性骨架。本申请借鉴前面偶联反应的思路，通过改变底物与催化体系的组合，尝试建立一种更为通用的合成轴手性芳基烯烃类骨架的方法。