肿瘤相关巨噬细胞分泌CCL18募集Tregs诱导乳腺癌赫赛汀耐药的机制研究

The tumor microenvironment comprises a variety of inflammatory stromal cells. Among them, tumor associated macrophages (TAMs) are the most common cells, while T regulatory cells (Tregs) are the main cells responsible of tumor immunosuppresion. Evidence from recent studies has shown a strong association between Tregs and herceptin-resistance. From our previous studies, we found that breast TAMs abundantly produce CCL18, and its expression is associated with metastasis and reduced patient survival. Moreover, our results showed that CCL18 can recruit Tregs to breast tumor stroma and Tregs can induce the apotosis of CD8+ cytotoxic T lymphocytes which results in tumor immunosuppression and herceptin-resistance in breast cancer via unknown mechanism. On this basis, this study will clarify the interaction between inflammatory stromal cells in tumor microenviroment via analysis of patients tissue spicemens, experimental model in vitro and in vivo and the role of Tregs in herceptin-resistance of breast cancer. Furthermore, this study will be benefit for revealing the molecular mechanism of inflammatory microenviroment regulating breast cancer characteristic, and provide the therory basis of new targeted drug.

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境数目最多的炎症间质细胞，调节性T淋巴细胞（Tregs）是导致肿瘤免疫抑制的主要执行细胞。最近报道Tregs与赫赛汀耐药密切相关，但TAMs是否通过招募或激活Tregs诱导赫赛汀耐药及潜在机制尚不清楚。我们前期研究发现CCL18是人乳腺癌标本中TAMs分泌最多的细胞因子，CCL18表达和病人不良预后相关。我们预实验显示CCL18能募集Tregs到乳腺癌，Tregs通过诱导CD8+杀伤性T淋巴细胞凋亡导致肿瘤免疫抑制，并通过未知机制诱导乳腺癌赫赛汀耐药。在此基础上，本课题拟通过病人组织分析、体外和体内实验模型进一步阐明肿瘤微环境中炎症间质细胞相互作用机制，研究Tregs对乳腺癌赫赛汀耐药的作用，以及探索针对CCL18受体发展新型靶向药物的治疗策略。本研究将有助于揭示肿瘤微环境调控乳腺癌生物学特性的分子机制，并为发展逆转常规治疗耐药的新靶向治疗提供理论基础

肿瘤微环境与化疗耐药有着密切关系。肿瘤微环境中，间质细胞与肿瘤细胞的相互作用、局部缺氧等情况与肿瘤细胞化疗敏感性息息相关。针对微环境的研究较为局限，且大多只针对单种间质细胞对肿瘤的调控作用，得到的成果较为片面。本研究系统地研究不同间质细胞与肿瘤之间的互动，发现巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞、T细胞、肿瘤相关中性粒细胞与肿瘤细胞相互作用，引起化疗耐药、肿瘤进展的机制。其中主要的成果有：1. 阐明肿瘤微环境促转移的炎症因子网络：巨噬细胞分泌炎症因子CCL18促进肿瘤细胞发生上皮间质转化（EMT），而发生EMT的肿瘤反过来分泌炎症因子GM-CSF激活更多肿瘤细胞，形成促乳腺癌转移的正反馈环路。除此之外，鼻咽癌中EBV病毒的复制增高也能启动上述环路。miRNA和组蛋白乙酰化组成的表观遗传网络调控巨噬细胞激活。2. 发现一系列具有靶向治疗价值的间质细胞膜蛋白：首次鉴定出CD10+GPR77+肿瘤相关成纤维细胞，与维持肿瘤干细胞耐药的形成有关；CD90能够诱导中性粒细胞转化为促肿瘤表型，与不良预后相关。3. 阐明抗肿瘤免疫在单克隆抗体治疗中的作用：巨噬细胞吞噬赫赛汀治疗的肿瘤细胞后，介导抑制肿瘤免疫；发现肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）主要来源于肿瘤原位幼稚T细胞，抑制肿瘤招募幼稚T细胞能够抑制Treg的形成；长非编码RNA NKILA使肿瘤特异T细胞对凋亡信号敏感，造成免疫逃逸；建立预测赫赛汀治疗的外周血标记物。这些成果向临床转化，将为微环境的靶向治疗提供新思路。