苯并噻嗪手性衍生物的合成及其对醛糖还原酶抑制的构效关系研究

A large number of studies reveal a link between glucose metabolism via the hyperactive polyol pathway and long-term diabetic complications. Aldose reductase enzyme (ALR2) catalyzes the NADPH-dependent reduction of glucose to sorbitol in the first and rate-controlling step of this metabolic pathway. Therefore, this enzyme has received great attention as an important therapeutic target in the search for drugs able to prevent or delay the onset and progression of diabetic complications. We have been engaged in the development of a variety of aldose reductase inhibitors (ARIs) and then in the study of structure-activity relationships (SAR) of these ARIs. We have designed a number of classes of compounds based on aromatic thiazine and thiadiazine, and suggested that the steric structure at the 4 position of the compounds particularly at the C4 position of benzothiazines may be greatly responsible for the biological activity. As our more effort for further SAR analysis and new design of ARIs, the current study will be focused on the preparation of chiral derivatives of benzothiazine via asymmetric synthsis at the C4 position, determination of configurations and conformations of their side chains, and identification of biological activity. This study will contribute to an improved understanding of their SARs, provide insight into the pharmcophore of ARI, and help to design more powerful ARIs.

葡萄糖在多元醇途径上代谢的异常增强与糖尿病并发症具有显著的相关关系，而醛糖还原酶是该代谢途径上的第一个酶也是关键的限速酶。醛糖还原酶抑制剂作为抗糖尿病并发症的候选药物广为关注。我们已设计合成了多个系列的芳基内磺酰胺类醛糖还原酶抑制剂，在构效关系研究中发现，这些化合物的4位的立体结构，尤其是苯并噻嗪母核上具有羧基侧链的C4位碳原子构型，有可能对其生物活性发挥重要作用。所以，以苯并噻嗪结构为模型，进一步研究并阐明醛糖还原酶抑制剂立体结构的构效关系，对于药效团的建立和新型高效抑制剂的设计是必要的。因此，本项目将研究通过立体选择性催化反应，构建苯并噻嗪C4位不同构型的系列手性衍生物。通过晶体结构分析，确立母核上各主要取代基侧链的空间取向或化合物的整体空间形态。最后结合醛糖还原酶抑制活性检测，阐明这些衍生物的构效关系包括构型和构象的构效关系，同时，也获得一批强活性和高选择性的醛糖还原酶抑制剂。

糖尿病并发症如肾、视网膜和神经系统疾病，与心血管疾病和癌症同为发病率和死亡率最高的疾病，目前全球缺乏有效药物。研究表明，体内多元醇途径上葡萄糖代谢的异常增强与糖尿病并发症显著相关，而关键限速酶-醛糖还原酶的抑制剂能够遏制该异常并成为治疗药物。目前绝大多数抑制剂的选择性不足易导致毒副作用，开发新型结构抑制剂及其新药创制是当务之急。. 在本项目中，我们对44个芳香噻嗪类醛糖还原酶抑制剂进行了三维定量构效关系计算，并在子结构叠加和分子对接叠加条件下分别建立了比较分子场分析法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）模型。这类化合物作为配体与醛糖还原酶活性位点的相互作用模式，为基于靶标的抑制剂设计提供了可能性。因此，本项目设计合成了基于苯并噻嗪母核结构的新型多功能醛糖还原酶抑制剂，获得了16 个全新目标化合物，并通过生物活性实验及构效关系分析表明了此类衍生物为具有抗氧化活性的高效多功能醛糖还原酶抑制剂。具体表现在，化学拆分了苯并噻嗪醛糖还原酶抑制剂的对映体，并分别确定了各个异构体的绝对构型。接着开发了各个立体异构体的有效的手性合成方法，筛选了金属有机催化剂，从而形成了光学纯的单一立体异构羧酸衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的途径。醛糖还原酶抑制活性测试表明，R 型异构体的抑制活性是 S 型异构体的 35 倍，外消旋化合物的抑制活性主要来自于 R 型异构体的贡献。分子模拟研究进一步验证了对映异构体酶抑制活性的巨大差异。而且，本项目发现了苯并噻嗪醛糖还原酶抑制剂的抗氧化活性。. 通过本项目的研究，尤其是根据构效关系的结论和抗氧化活性的发现，为我们后续的研究即开发多功能和多靶点醛糖还原酶抑制剂研究提供了研究基础和依据。