mTORC1参与代谢压力下胰岛β细胞代偿性增殖和成熟功能维持

Beta cell mass plays a great role in maintaining glucose homeostasis, which depends on beta cell size, proliferation, neogenesis and apoptosis. mTORC1 which works as the nutrient sensor in the cells, plays a great role in the regulation of beta cell proliferation. However, the role and mechanism of mTORC1 in regulation of beta cell proliferation under metabolic stress is still unclear. Our study confirmed that mTORC1 was activated in the proliferated beta cell induced by 60% pancreatectomy, and the proliferation of beta cell could be inhibited by the rapamycin. So we cultured the beta cell specific ablation of Raptor mouse（βRap KO）. Next ,we will explore the mechanism of mTORC1 in regulation of beta cell proliferation under metabolic stress by the model ofβRap KO mouse, ob/ob mouse and fat mouse induced by HFD. we will also culture the beta cell specific overexpression PS6 on ob/ob mice, and investigate the role of mTORC1 in regulation of β cell identity and dedifferentiation under metabolic stress . The study attempts to get a deeper understanding on the molecular mechanism of β cell proliferation, identity and dedifferentiation under metabolic stress regulation by mTORC1, and is in the hope of Prevention and Treatment for type 2 diabetes.

代谢压力下机体通过胰岛β细胞mass的调节维持正常的糖代谢，而胰岛β细胞mass的稳定依赖于胰岛β细胞增殖、新生、肥大和凋亡的动态平衡。我们前期实验利用野生型小鼠证实了mTORC1参与了胰腺60%切除诱导的胰岛β细胞代偿性增殖，因此我们培育了胰岛β细胞特异性敲除mTORC1复合体组成成分Raptor的小鼠（βRap KO）小鼠，并利用该小鼠、ob/ob小鼠以及高脂饮食诱导的小鼠模型，进一步深入研究mTORC1信号在代谢压力下胰岛β细胞代偿性增殖中的作用和机制。我们还将培育胰岛β细胞特异性过表达mTORC1信号下游蛋白PS6的db/db小鼠（βPS6 KI/DB），并利用βPS6 KI/DB小鼠研究mTORC1调控代谢压力下胰岛β细胞维持身份特性和去分化的作用。 而阐明mTORC1在代谢压力下胰岛β细胞代偿性增殖和身份特性维持以及去分化的作用和机制，有望给预防和治疗糖尿病提供新的靶点和依据。

胰岛β细胞的增殖对于胰岛β细胞mass（质量块）的大小的维持及血糖的稳态发挥着重要作用，但胰岛β细胞的增殖的确切机理尚不明确。我们构建了胰岛β 特异性敲除mTORC1主要组成蛋白raptor小鼠(β RapKO），该小鼠表现为明显的胰岛βmass减少，进一步的研究发现胰岛β细胞敲除之后，胰岛β细胞中开始富集α细胞的基因。胰岛β细胞特异性敲除raptor之后促进α细胞特异性marker基因MafB的表达。了此外我们还通过构建短期高脂饮食诱导胰岛代偿性增殖的模型，分离胰岛通过转录组测序。后续的转录组通路分析聚焦到mTORC1信号通路，提示mTORC1信号通路可能在短期高脂饮食诱导胰岛代偿性增殖的模型中发挥作用。进一步的实验也证明了胰岛β细胞mTORC1信号在短期高脂饮食诱导胰岛代偿性增殖中被激活，并且mTORC1信号抑制剂能够抑制短期高脂饮食诱导胰岛β细胞代偿性增殖。后续我们还对该模型的代谢组进行了进一步的探索发现了短期高脂饮食诱导胰岛β细胞代偿性增殖的代谢组的特征性改变。总之，mTORC1信号在短期高脂饮食诱导胰岛β细胞代偿性增殖中发挥着重要作用。