阿魏酸钠抑制骨关节炎软骨细胞凋亡的分子机制研究

骨关节炎（OA）在我国患病率约10%，且随年龄递增，老年人群中已高达50%，严重影响了老年人的生活质量。阿魏酸（钠）广泛存在于当归、川芎等抗OA中草药中,我们前期的研究发现，中药当归及其主要单体成分阿魏酸钠能有效防治OA，进一步发现阿魏酸钠对软骨细胞具有抑制凋亡和促进增殖的双重作用，且在低浓度下即可显著抑制软骨细胞凋亡，近期基因芯片结果分析提示，阿魏酸钠抑制软骨细胞凋亡作用与抑制TNF-a/TNF-R1死亡受体途径有关。为此，本课题拟在前期研究基础上，利用多种整体动物OA模型，全面证实阿魏酸钠的抗OA治疗作用；并应用分子药理学、分子生物学技术，围绕TNF-a/TNF-R1死亡受体途径，探讨阿魏酸钠抑制软骨细胞凋亡的信号转导通路，阐明其抗OA治疗的分子机制，并为后续寻找抗OA药物靶标，研制和开发抗OA治疗新药，奠定实验和理论基础。

本课题利用家兔急性损伤性Hulth 骨关节炎（OA）模型和大鼠木瓜蛋白酶化学 OA模型证实了阿魏酸钠（SF）经关节腔注射给药可改善OA模型中软骨组织形态学、改善OA病理组织学、改善滑膜病变、抑制软骨细胞凋亡、促进OA逆转。在细胞水平证实了SF对大鼠OA软骨细胞的保护作用主要是通过抑制软骨细胞凋亡来实现的。凋亡PCR基因芯片筛选显示SF抗软骨细胞凋亡机制可能与TNF介导的凋亡途径有关；同时提示SF对OA软骨细胞可能有抗炎作用，这可能与TNF介导的NF-κB信号通路有关。进一步利用分子药理学研究手段，证实SF抑制OA软骨细胞凋亡主要是通过抑制TNF/TNFR介导的Caspase凋亡级联信号通路来实现的，其抗炎效应主要是通过抑制TNF/TNFR介导的IKK/IκB-α/NF-κB炎性信号通路来实现的，这些提示了阿魏酸钠防治OA是一个多靶点的效应。本研究在临床和基础研究证实当归及其复方治疗OA有效的基础上，筛选其物质基础——阿魏酸钠，确定阿魏酸钠的抗OA治疗作用，阐明阿魏酸钠抗OA软骨细胞凋亡和炎性反应的信号转导通路及其作用靶点，为研制和开发基于新机制、新靶点并具有自主知识产权的抗OA新药，提供理论和实验依据。