过渡金属催化分子内脱羧和C-H键活化构建氮杂环化合物研究

Carboxyl group in carboxylic acid ensures the regioselectivity of decarbonylation process with carbon dioxide as the major by-product. On the other hand, direct and straightforward formation of various function groups from unactivated C-H bonds meets the requirement of atom-economy and has emerged as a powerful tool for organic synthesis. Transition metal catalyzed decarboxylation and C-H activation combine these two green approaches and has drawn much attention in organic chemistry. In this project, we will design and synthesize substrates with special structure and construct six kinds of N-Heterocyclic Compounds via intramolecular tandem decarboxylation/C-H bond activation: 5H-pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-one, pyrrolo[1,2-a]quinoline, 5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-one, H-imidazo[1,2-a]quinoline, [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinoline, 8H-[1,2,3]triazolo[5,1-a]isoindol. Furthermore， mechanisms of the formation of every cyclics will be studied in details. Meanwhile, the new synthetic strategy will be applied in the construction of nature product Luotonin A. This project will establish a large library of various substituted N-Heterocyclic Compounds and provide an important screening platform for the discovery of the N-Heterocyclic drug lead compounds.

脱羧反应主要副产物为二氧化碳且具有较高的区域选择性；C-H键活化反应是一条更加直接并符合原子经济性的途径。脱羧和C-H键活化反应结合了脱羧偶联与C-H键活化的特点，符合绿色化学和原子经济性的要求，这种合成策略引起了研究者广泛的关注。本项目拟合成特定结构的反应底物，采用过渡金属催化分子内脱羧和C-H键活化反应策略构建六类氮杂环化合物：5H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-5-酮、吡咯并[1,2-a]喹啉、5H-咪唑并[2,1-a]异吲哚-5-酮、H-咪唑并[1,2-a]喹啉、[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹啉，8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚；深入研究各类杂环化合物的环化机理，并将该催化策略应用到天然产物Luotonin A的合成研究中。本项目将构建具有较大容量多样性取代氮杂环化合物分子库，为氮杂环类药物先导化合物的发现提供重要的化合物来源和筛选平台。

脱羧偶联及C-H键官能团化反应是构建C-C键及C-杂键的重要方法，是目前有机化学研领域的究热点之一。在青年基金的资助下，申请人探索了在过渡金属催化条件及无金属条件下脱羧偶联构建C-C键及C-S键的新方法，并在脱羧偶联及C-H键官能团化研究的基础上合成了一系列具有生物活性的杂环化合物。此外，在项目进行的同时申请人还探索了各种温和条件下新型C-S键的构建模式，发展了一系列含硫杂环的构建方法学。.在脱羧偶联反应方面取得的重要结果有：(1) 开发了铜催化苯乙酸和邻氨基苯酚及邻氨基苯硫酚衍生物脱羧偶联构建苯并恶唑类及苯并噻唑化合物的新方法； (2) 发展了一种银催化α-酮酸类化合物和炔酸酯反应构建香豆素类化合物的新方法；(3) 发展了一种银催化α-酮酸和肉桂酸类化合物反应构建查尔酮衍生物的新方法；(4) 发展了无金属条件下α-酮酸类化合物和硫醇在过二硫酸钾氧化下脱羧偶联构建硫酯类化合物的新方法；(5) 建立了一种钯催化脱羧类型的Heck偶联反应来构建苯并噻吩化合物的新方法。.在C-H键官能团化反应构建杂环化合物方面的重要研究结果有：(1) 建立了一种铜催化合成苯并咪唑并1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化合物的新方法；(2) 建立了一种铜催化构建苯并噻吩并咪唑[1,2-a]吡啶衍生物的新方法。.在C-S键构建领域的研究成果有：(1) 发展了一系列无金属条件下富电子芳环C-H键直接硫芳基化反应的新策略；(2) 发展了基于无机硫盐的C-H键硫芳基化反应构建含硫杂环的新方法。.取得的研究成果引起了国内外研究者广泛的兴趣和关注，以第一作者或第一通讯联系人，发表SCI论文24篇。其中被synfacts作为亮点报道的有两篇，另外有两篇被选为ESI高被引论文。同时多个工作被X-MOL网站进行了报道。总之，在该项目资助下，申请人发展的基于C-H键活化及脱羧偶联成键策略，为C-C键及C-杂键构建提供了更多的方法和思路。并在此基础上构建了具有较大容量的多种类型取代含氮杂环化合物分子库，该项目为含氮杂环药物先导化合物的发现提供了重要的筛选平台。